脂质合成在肿瘤代谢及发展中的研究进展

晋帅，刘阳

解放军总医院，北京 100853

脂质合成在肿瘤代谢及发展中的研究进展

晋帅，刘阳

解放军总医院，北京 100853

肿瘤组织中脂质合成的增加一直被认为是细胞转化过程中物质和能量代谢的重要组成部分。近年来，脂质在细胞转化为肿瘤，肿瘤生长、侵袭、转移过程中的作用备受关注。简要回顾了脂质合成和代谢在肿瘤中的研究进展，尤其是脂质代谢异常在肿瘤细胞增殖、侵袭及肿瘤血管形成过程中的作用。

脂质合成；肿瘤代谢；肿瘤进展

肿瘤细胞的代谢活性通常异于正常细胞。其代谢过程由于经过重新编码，使得蛋白、核酸、脂质的代谢中间产物生成增加，而这也正是肿瘤细胞快速增殖的先决条件。肿瘤细胞最突出的特征为葡萄糖摄取的增加及无氧糖酵解的激活。

绝大多数哺乳动物组织通过摄取血液中的自由脂肪酸和脂蛋白（如低密度脂蛋白，LDL）来满足对脂质的需求。脂肪酸（FA）、胆固醇的合成主要位于肝脏、脂肪组织及哺乳期的乳房组织。然而，在肿瘤组织中常发现脂质合成的激活[1]。我们简要回顾肿瘤发展过程中脂质合成的作用及脂肪酸、胆固醇合成过程中主要的限速酶，并对肿瘤生长侵袭环境下信号通路如何调控脂质合成进行讨论。

1 哺乳动物细胞中的脂质合成

线粒体中的柠檬酸被转运出线粒体后，由ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）裂解生成乙酰辅酶A和草酰乙酸；然后又通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）转化为丙二酰辅酶A，乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A偶联到酰基载体之后通过脂肪酸合酶（FASN）的作用经多次缩合作用生成16碳的碱性饱和脂肪酸棕榈酸；棕榈酸再经缩合、去饱和等作用产生各种饱和、不饱和脂肪酸以供哺乳动物细胞使用。哺乳动物的主要去饱和酶是硬脂酰辅酶A去饱和酸（SCD）,其在棕榈酸和硬脂酸的Δ 9处引入双键以产生单不饱和脂肪酸。然而，人体自身无法产生ω-3或ω-6位置的多不饱和脂肪酸，这些亚油酸、α-亚油酸必须通过食物摄取。

脂肪酸可以通过糖酵解的磷酸甘油途径转化生成二酰基甘油酯（DAG）和三酰基甘油酯（TAG），而TAG主要转化为脂滴用以储存能量。同时，脂肪酸可以通过这一途径转化为多种磷酸甘油酯，如磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）和磷脂酰丝氨酸（PS）等生物膜的主要成分。

另一类对膜功能重要的脂质是甾醇，主要是胆固醇和胆固醇酯（CE）。由于调控脂双层结构的流动性，胆固醇是一种重要的膜组分；同时，它可用于合成雌激素、孕酮等类激素药物。脂肪酸还可以转化为鞘脂、磷酸肌醇、类花生酸等。

近期研究也表明肿瘤细胞可以通过谷氨酰胺的还原代谢来为脂肪酸的合成提供柠檬酸。特定条件下，直接加入乙酸盐也有助于乙酰辅酶A的生物合成[2]。

2 肿瘤组织脂质合成的异常

早在上世纪中叶即证实，肿瘤细胞及肿瘤组织中脂质从头合成增强，从而产生更多包括FA和磷脂在内的脂质[3]。通过对比肿瘤组织和肿瘤旁组织，这些试验发现了肿瘤组织FA合成速率显著增高[3]。虽然可以从细胞/组织外环境中摄入FA，但肿瘤自身的脂质从头合成提供了肿瘤细胞生长过程中的绝大多数脂质。进一步的研究表明调控肿瘤细胞脂质合成的特异性抗原OA-519就是FASN[4]。后续研究证实脂质生成的缺失或脂质合成过程中酶的抑制均可以阻断肿瘤细胞的生长[1-2,5-6]。基因组分析表明FA的生物合成增强是肿瘤进展的早期特征。进展后的肿瘤表现出增殖能力的下降与抗氧化能力的增强[7]。这表明合成代谢在肿瘤早期的扩展较为重要，而晚期肿瘤更依赖于活性氧（ROS）的抗氧化功能。

药理学上抑制脂质合成的重点是抑制FASN。FASN抑制剂已在HER2/neu的乳腺肿瘤转基因小鼠被证实有效[8-10]，同时，它可以有效降低化学诱导的肺癌的发病率。脂质合成过程中的其他酶也被证实可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖，其中包括ACC、SCD[10-12]。同时，敲低ACLY在体内及体外均可阻滞肿瘤细胞增长[13]。ACLY抑制剂SB-204990已被证实可以降低肝脏胆固醇和FA合成率[14]，并减少异种移植的肺癌、前列腺肿瘤的形成[15]。ACLY不仅对FA的合成至关重要，也是组蛋白乙酰化的必需调节剂，因此，它起到了细胞代谢与基因表达的桥接作用。以ACLY为靶点的抗肿瘤治疗效果非凡。

有证据表明胆固醇生物合成增强后促进前列腺肿瘤的发展。甲羟戊酸途径的失调促进原代小鼠胚胎细胞转化为成纤维细胞[16]。他汀类是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的有效抑制剂，并常规用于降低胆固醇水平以预防心血管疾病。但流行病学研究提示他汀类针对肿瘤发病率没有明显的效果[17]。

3 脂质合成是怎样促进肿瘤的？

尽管FA合成的失调和胆固醇生物合成的显著增强是癌症的特征，然而代谢改变在肿瘤发生和进展中的作用尚未完全了解。肿瘤细胞在增殖过程中需要大量脂质以合成生物膜。因此，脂质的生物合成作为肿瘤异常代谢的一部分并不奇怪。此外，脂质的累积可以在营养物衰竭期间保证肿瘤细胞的供能。但是脂质生物合成在不同方面对细胞转化和肿瘤进展起到促进作用。

3.1 脂质的结构作用

脂质对于表型转化有着至关重要的结构功能。胆固醇及其他膜脂质可以构成细胞膜和细胞内膜的特殊结构。这些特殊结构参与膜运输并作为信号复合物组装的质膜平台。FA的改变显著改变这些膜功能并进一步影响各种细胞器。肿瘤细胞脂质摄取及生成的改变使膜脂质饱和度增高，从而使饱和磷脂和单不饱和磷脂的水平增高，减少了脂质过氧化使肿瘤细胞免受氧化损伤[18]。FA表达水平增高也与膜流动性降低相关。SCD消融抑制FA去饱和可以引起肿瘤细胞内质网应激、细胞周期抑制和凋亡。SCD的抑制也可以通过激活AMPK抑制肿瘤细胞增殖[19]。这些发现表明了脂质合成和去饱和的精确调节在肿瘤细胞中的作用。因此，针对脂质的治疗方案应当尽量靶向肿瘤细胞，达到杀伤肿瘤细胞但不损伤正常细胞的效果。

3.2 肿瘤中的脂质信号分子

除了作为膜组分，脂质也是重要的信号分子。磷酸肌醇作为重要的第二信使，可将活化信号从生长因子受体传递到细胞器。这些分子作为高度特异性的结合平台，将目的蛋白募集到特定的膜上。磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸酯（PIP3）是最典型的此类脂质。该分子由PI3K产生，对生长因子信号产生应答并介导Akt的募集和激活[20]。PIP3也是磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的底物，而PTEN是肿瘤细胞内最常突变或缺失的基因之一。

其他脂质第二信使包括溶血磷脂酸（LPA）、磷脂酸（PA）和DAG。LPA通过细胞外溶血磷脂酶自分泌蛋白生成，与G蛋白偶联受体结合后可以增强肿瘤细胞的增殖，迁移和存活[21]。

另一类重要的信号脂质是鞘脂类。促凋亡信号如紫外线辐射、化疗等刺激产生神经酰胺和鞘氨醇。神经酰胺调控肿瘤细胞的生长抑制信号并参与肿瘤细胞的凋亡诱导和生长停滞。肿瘤细胞中鞘脂代谢酶通常失调，因此使得神经酰胺水平降低，这可能导致针对化疗的耐药。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）也可以促进细胞增殖、迁移及血管形成。前列腺素E2（PGE2）可以激活RAS-ERK等细胞内信号传导途径，并以自分泌的方式诱导肿瘤细胞增殖。类花生酸可能主要调节炎症促进肿瘤发生和进展[22]。肿瘤基因导致的信号传导通路的异常激活改变多种脂质的丰度，从而影响其下游过程及细胞转化。

3.3 蛋白的翻译后修饰

脂质的另一个重要功能是蛋白质的翻译后修饰。酰基链，多为棕榈酸酯和肉豆蔻酸酯，可以偶联到蛋白的半胱氨酸或N端甘氨酸残基上；异丙烯化为许多信号蛋白定位与活动所必须；胆固醇自身也可以偶联至蛋白，并且是Hedgehog基因亚细胞调节、发展必需的调节器[23]。

不同类型的脂质锚点对蛋白质的运输及亚细胞定位极为重要。蛋白经饱和酰基链修饰后可以提高其与富含胆固醇的膜通道的关联，而不饱和脂肪酸从膜通道中将未经修饰的蛋白排出。因此，脂质的修饰很可能对与膜通道相关的信号复合物有着实质性的影响。蛋白质酰化后可以参与生长因子与细胞因子分泌的调节。

3.4 脂质和自噬

脂质代谢与自噬紧密相关。自噬是一种在营养限制条件下去除有缺陷的蛋白和细胞器的自我降解机制。脂质是整个自噬过程的组成部分，并对自噬产生一定的影响。自噬的起始步骤就涉及PE与自噬相关蛋白ATG8（LC3）相结合。脂质小滴可以响应自噬小体对营养的需求释放脂滴，同时，自噬的抑制可以导致脂滴的累积。这种来自细胞内贮存脂质的动员模式被称为“macrolipophagy”。随着自噬在肿瘤中的重要性逐渐被证实，自噬与脂质代谢的联系也逐渐明确。自噬可以在饥饿和肿瘤发生时保证RAS肿瘤细胞的能量供应[24]。

3.5 脂质代谢和缺氧

低氧（缺氧）有助于肿瘤血管生成。当肿瘤的氧需求超过组织血液供氧能力时，降低的氧浓度激活缺氧诱导因子（HIF）。HIF是细胞对缺氧反应的主要介质。低氧条件下HIF的激活可以诱导很多代谢改变，其中最主要的是糖酵解的诱导和线粒体氧化磷酸化的抑制[25]。缺氧依赖的脂质代谢目前尚未研究清楚。细胞缺氧时会使用谷氨酰胺作为脂质合成的底物。当肝细胞中HIF2α激活时，阻滞了脂质生成和FA的β氧化，使脂质易于储存，从而生成脂肪肝。而为了在低氧环境下存活，肿瘤细胞保留了一部分β氧化以生产CPT1C（一种肉碱棕榈酰转移酶的异构体，为长链FA转运到线粒体中降解供能所必需）[26]。

除了调节FA的生物合成，缺氧也通过参与脂质合成与修饰的通路及脂质摄取来改变肿瘤细胞的脂质构成。HIF1α和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）共同调控脂质摄取并通过磷酸甘油通路影响心肌肥大。缺氧肿瘤细胞可以摄取溶血磷脂以满足其对不饱和FA的需求[27]。

脂质修饰也受到缺氧的影响。间歇性缺氧可以在小鼠体内诱导SCD1与SCD2的表达。在肾癌中，SCD1（人体中SCD的主要异构体）可以通过缺氧诱导并通过AKT通路的正反馈调节调控HIF2α的表达[28]。脂质通过SCD表达的改变最终影响细胞膜流动性、诱导肿瘤细胞迁移。肿瘤细胞的迁移同时也受缺氧的调控。FA的去饱和也可以影响肿瘤细胞与血管系统之间的脂质信号。

4 脂代谢在肿瘤诊疗中的应用

研究表明，结直肠癌患者血清TG、TC、LDL-C明显升高，HDL-C明显降低。同时，相比正常人群，其脂联素水平较低而瘦素水平较高。有远处转移或淋巴结转移的结直肠癌患者中，TC、LDLC和LDL-C/HDL-C比值水平比未转移患者明显增高。由于LDL-C水平和LDC-C/HDL-C比值与结直肠癌转移情况呈正相关[29]，因此LDL-C/HDLC比值是评估预后的重要指标。同时血脂水平与肿瘤标志物水平密切相关，联合检测对于早期诊断和治疗结直肠癌的意义十分重大。

蓝色头孢霉菌的自然代谢产物浅蓝菌素（cerulenin）是FAS抑制剂，在此基础上研制的小分子FAS抑制剂C75的化学性质比浅蓝菌素更稳定，对多种人癌细胞系，以及乳腺癌、前列腺癌、间皮细胞瘤和卵巢癌移植瘤的抑制作用更强。另外，从常用于治疗癌症的卷柏科植物分离获得的穗花杉双黄酮（amentoflavone）能明显抑制FAS活性，并通过调节Her2通路下调FAS表达，从而发挥抑制乳腺癌细胞增殖和促进凋亡的作用[30]。

5 结语

脂质代谢已被认为是参与肿瘤细胞生物学多个方面的主流代谢途径。除了合成DNA和蛋白，脂质的产生是细胞生长和增殖的先决条件。脂质在细胞转化和肿瘤进展中的信号通路中也起到了十分重要的作用。在临床工作中，乙酸盐或胆碱示踪剂引导的正电子断层反射摄影术（PET）使肿瘤中脂质合成变得可视。PET已被广泛应用到动态监测脂质代谢靶向治疗的疗效。核磁共振光谱（NMR）可以分析胶质母细胞瘤样品中磷脂、胆固醇的水平。

脂质的生物合成、摄取及修饰不仅影响肿瘤细胞的增殖和存活，同时也通过更复杂的通路影响肿瘤细胞的迁移、侵袭、肿瘤血管生成等。一些脂质生物合成的抑制剂，如FASN抑制剂，已经开始了临床前肿瘤模型的研究或临床研究。这部分药物最早被用于治疗代谢疾病，如糖尿病、高脂血症等，但在未来它们极有可能被用于治疗肿瘤。同时，饮食摄入饱和或不饱和脂肪酸也会被考虑，未来的肿瘤治疗测量可能包含严格的饮食方案。尽管当下依然有许多技术难题需要攻克，但脂代谢抑制剂确实为肿瘤的治疗提供了新的思路。

[1]Menendez J A,Lupu R.Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis[J].Nat Rev Cancer,2007,7:763-777.

[2]Zaidi N,Swinnen J V,Smans K.ATP-citrate lyase:a key player in cancer metabolism[J].Cancer Res,2012, 72:3709-3714.

[3]Medes G,Thomas A,Weinhouse S.A study of lipid synthesis in neoplastic tissue slices in vitro[J].Cancer Res,1953,13:27-29.

[4]Kuhajda F P,Jenner K,Wood F D,et al.Fatty acid synthesis:a potential selective target for antineoplastic therapy[J].Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:6379-6383.

[5]Santos C R,Schulze A.Lipid metabolism in cancer[J]. FEBS J,2012,279:2610-2623.

[6]Swinnen J V,Brusselmans K,Verhoeven G.Increased lipogenesis in cancer cells:new players,novel targets [J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2006,9:358-365.

[7]Jerby L,Wolf L,Denkert C,et al.Metabolic associations of reduced proliferation and oxidative stress inadvanced breast cancer[J].Cancer Res,2012,72:5712-5720.

[8]Kuhajda F P,Pizer E S,Li J N,et al.Synthesis and antitumor activity of an inhibitor of fatty acid synthase [J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97:3450-3454.

[9]Alli P M,Pinn M L,Jaffee E M,et al.Fatty acid synthase inhibitors are chemopreventive for mammary cancer in neu-N transgenic mice[J].Oncogene,2005, 24:39-46.

[10]Zhan Y,Ginanni N,Tota M R,et al.Control of cell growth and survival by enzymes of the fatty acid synthesis pathway in HCT-116 colon cancer cells[J]. Clin Cancer Res,2008,14:5735-5742.

[11]Mason P,Liang B,Li L,et al.SCD1 inhibition causes cancer cell death by depleting mono-unsaturated fatty acids[J].PLoS One,2012,7:e33823.

[12]Fritz V,Benfodda Z,Rodier G,et al.Abrogation of de novo lipogenesis by stearoyl-CoA desaturase 1 inhibition interferes with oncogenic signaling and blocks prostate cancer progression in mice[J].Mol Cancer Ther,2010,9:1740-1754.

[13]Bauer D E,Hatzivassiliou.G,Zhao F,et al.ATP citrate lyase is an important component of cell growth and transformation[J].Oncogene,2005,24:6314-6322.

[14]Pearce N J,Yates J W,Berkhout T A,et al.The role of ATP citrate-lyase in the metabolic regulation of plasma lipids: hypolipidaemic effects of SB-204990,a lactone prodrug of the potent ATP citratelyase inhibitor SB-201076[J].Biochem J,1998,334: 113-119.

[15]Hatzivassiliou G,Zhao F,Bauer D E,et al.ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cell growth [J].Cancer Cell,2005,8:311-321.

[16]Clendening J W,Pandyra A,Boutros P C,et al.Dysregulation of the mevalonate pathway promotes transformation[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107:15051-15056.

[17]Emberson J R,Kearney P M,Blackwell L,et al. Lack of effect of lowering LDL cholesterol on cancer: meta-analysis of individual data from 175 000 people in 27 randomised trials of statin therapy[J].PLoS One,2012,7:e29849.

[18]Rysman E,Brusselmans K,Scheys K,et al.De novo lipogenesis protects cancer cells from free radicals and chemotherapeutics by promoting membrane lipid saturation[J].Cancer Res,2010,70:8117-8126.

[19]Scaglia N,Chisholm JW,Igal R A.Inhibition of stearoyl-CoA desaturase-1 inactivates acetyl-CoA carboxylase and impairs proliferation in cancer cells:role of AMPK[J].PLoS One,2009,4:e6812.

[20]Steck P A,Pershouse M A,Jasser S A,et al.Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1,at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers[J].Nat Genet,1997,15:356-362.

[21]Mills G B,Moolenaar W H.The emerging role of lysophosphatidic acid in cancer[J].Nat Rev Cancer,2003, 3:582-591.

[22]Hannun Y A,Obeid L M.Principles of bioactive lipid signalling:lessons from sphingolipids[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2008,9:139-150.

[23]Paulick M G,Bertozzi C R.The glycosylphosphatidylinositol anchor:a complex membrane-anchoring structure for proteins[J].Biochemistry,2008,47:6991-7000.

[24]White E.Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer[J].Nat Rev Cancer,2012,12:401-410.

[25]Kaelin W G Jr,Ratcliffe P J.Oxygen sensing by metazoans:the central role of the HIF hydroxylase pathway[J].Mol Cell,2008,30:393-402.

[26]Zaugg K,Yao Y,Reilly P T,et al.Carnitine palmitoyltransferase 1C promotes cell survival and tumor growth under conditions of metabolic stress[J].Genes Dev,2011,25:1041-1051.

[27]Kamphorst J J,Cross J R,Fan J,et al.Hypoxic and Ras-transformed cells support growth by scavenging unsaturated fatty acids from lysophospholipids[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110:8882-8887.

[28]Zhang Y,Wang H,Zhang J,et al.Positive feedback loop and synergistic effects between hypoxia-inducible factor-2a and stearoyl-CoA desaturase-1 promote tumorigenesis in clear cell renal cell carcinoma[J].Cancer Sci,2013,104,416-422.

[29]Borena W,Stocks T,Jonsson H,et al.Serum triglycerides and cancer risk in the metabolic syndrome and cancer（Me-Can）collaborative study[J].Cancer Causes Control,2011,22(2):291-299.

[30]缪明永,石汉平.肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2016,3(2):77-81.

Role of Lipid Synthesis in Cancer Metabolism and Tumor Development

JIN Shuai,LIU Yang*

China PLA General Hospital,Beijing 100853,China

*Corresponding author,E-mail:sunny301x@sina.com

The increased rate of lipid synthesis in cancerous tissues has long been recognized as an important aspect of the rewired metabolism of transformed cells.The contribution of lipids to cellular transformation,tumor development and tumor progression,as well as their potential role in facilitating the spread of cancerous cells to secondary sites are now being highly focused on.In this article,we reviewed the recent findings that support the importance of lipid synthesis and metabolism in tumorigenesis.Specifically,we concentrated on the role of aberrant lipid biosynthesis in cancer cell migration and invasion,and in the induction of tumor angiogenesis.

lipid synthesis;cancer metabolism;tumor development

Q25

A

1009-0002（2017）03-0377-05

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.027

2017-01-04

国家自然科学基金（81573026，81502264，81672602，81472589）；北京市科技新星计划（Z141102001814055）

晋帅（1991-），男，硕士研究生，（E-mail）512048487@qq.com

刘阳，（E-mail）sunny301x@sina.com