生物钟基因系统功能异常与心血管疾病和消化疾病的关联性机制研究

顾晔综述；黎卫平，邢陈，宋伦审阅

1.军事医学科学院 基础医学研究所军事应激医学研究室，北京 100850；

2.兰州大学 基础医学院病理研究室，甘肃 兰州 730000

生物钟基因系统功能异常与心血管疾病和消化疾病的关联性机制研究

顾晔1,2综述；黎卫平2，邢陈1，宋伦1审阅

1.军事医学科学院 基础医学研究所军事应激医学研究室，北京 100850；

2.兰州大学 基础医学院病理研究室，甘肃 兰州 730000

生物体内源性生物钟产生的昼夜节律是以近24 h的节律性振荡对外界环境变化进行的综合性调节反应，其产生的分子基础是生物钟基因及其编码的蛋白质组成的转录-翻译反馈环路，其中生物钟基因可作用于下游钟控基因而调节机体各项生理功能。昼夜节律紊乱、生物钟基因表达改变，与许多疾病包括心血管疾病和消化疾病的发生发展相关，甚至是癌症发生的重要促进因素。对昼夜节律的研究为疾病的预防和治疗提供了新思路。

昼夜节律；生物钟基因；心血管疾病；消化疾病

生物钟是通过参与生理、生化、行为过程而设定并调控机体昼夜周期的系统[1]，包括中枢生物钟和外周生物钟。哺乳动物的中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核（superachiasmatic nuclei，SCN），外周生物钟广泛存在于各组织细胞内。其中中枢生物钟是节律起步点，能协调外周组织中各级生物钟的功能[2]。生物钟作用的分子基础是转录-翻译反馈环路。在环境周期信号作用下，生物钟基因、下游钟控基因（clock controlled genes，CCGs）及其编码的蛋白质通过转录-翻译事件相互衔接，组成钟振荡器的自身调控反馈环路，通过神经传导和体液途径实现信号输出，最终调节机体生理、生化、行为的昼夜节律[3]。昼夜节律紊乱与许多临床症状的产生相关，如睡眠障碍、内分泌紊乱、血脂代谢异常、胃肠道失调等，甚至是肿瘤发生的重要促进因素。研究指出，一些生物钟基因表达的改变参与了心血管疾病、消化疾病等的病理过程[4-5]，与疾病的发生发展、预防治疗紧密关联[6]。

1 转录-翻译反馈环路

生物钟基因之间的协调表达是昼夜节律产生的基础。目前已明确的哺乳动物生物钟基因包括核心钟基因和钟控基因。核心钟基因主要有clock（circadian locomotor output cycles kaput）、bmal1［brain and muscle ARNT-like protein 1，又称arnt1（ary1 hydrocarbon receptor nuclear translocator-like）］、per1/2/3（period homologue）、cry1/2（cryptochrome）。钟控基因主要有clock的同源类似物npas2（neuronal PAS domain protein 2）、reverbα（nuclear hormone receptor）、hlf（hepatic leukemia factor）、dbp（albumin D-site binding protein）、tef（thyrotroph embryonic factor）、e4bp4（E4 promoter-binding protein 4）、stral3/dec1（differentiated embryonic chondrocyte gene 1）、rorα（retinoic acid receptor-related orphan receptor）、ck1ɛ（casein kinase 1ɛ）等。除中枢组织的clock、ck1ɛ基因在一天中处于大致稳定状态外，多数生物钟基因在一天中的表达呈高低振荡现象。

白昼开始时，clock所编码的具有碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）-PAS结构域的CLOCK蛋白，与高表达的bmal1编码的同样具有bHLH-PAS结构域的转录因子 BMAL1结合，形成异二聚体CLOCK-BMAL1，后者与per、cry基因启动子上游的E-box结合，发挥其正性调节因子作用，激活per、cry的转录[7]。翻译产物PER蛋白在胞浆中累积，部分被酪蛋白激酶CK1ɛ（casein kinaseɛ）磷酸化，磷酸化的PER不稳定，可发生泛素化降解。翻译产物CRY蛋白也在胞浆中不断累积，并与未降解得PER蛋白形成稳定聚合物CK1ɛ/PER/ CRY。

黑夜开始时，达到一定浓度的聚合物CK1ɛ/ PER/CRY入核，作为负性调节因子干扰转录复合物CLOCK-BMAL1形成，从而抑制per、cry基因的转录激活[8]。白昼再开始时，CK1ɛ/PER/CRY蛋白聚合物降解，抑制作用减弱，CLOCK-BMAL1又开始新一轮的转录激活。rev-erbα也是异二聚体CLOCK-BMAL1的靶基因，能被其激活转录。翻译产物REV-ERBα达到一定浓度后入核，与RORα竞争结合bmal1基因启动子区的视黄酸相关受体反应元件（ROREs），抑制bmal1基因的转录[9]。同时负调节端cry基因可以抑制rev-erbα基因的转录，因此rev-erbα基因是连接正负调节的中调因子。另外，CLOCK能与转录因子dbp、hlf、tef等的E-box结合，激活转录，使得翻译产物DBP、HLF、TEF增加。DBP、HLF、TEF也可与其他钟控基因结合，促进钟控基因表达。

2 生物钟与心血管疾病

生理情况下，心血管系统相关指标，如心肌收缩力、心率、血压、脑血流速度等都存在明显的昼夜节律，且大部分心脑血管系统机能的变化都表现出昼高夜低下午达峰值的特征。疾病状态下，部分心脑血管疾病的发生发展过程也表现出昼夜节律的特点，如心肌梗死常发生于凌晨、脑出血常发生于午后。临床统计发现，昼夜节律可作为判断一些心血管疾病预后的新途径。如脑出血后第一个24 h血压存在昼夜节律的患者，较脑出血后第一个24 h血压昼夜节律消失患者预后明显好。

2.1 高血压

血压是血管内流动的血液对单位面积血管壁的侧压力。生理状态下，血压具有昼高夜低的节律性波动。血压的昼夜节律受生物钟、体液因子等多种因素调节。高血压（hypertension，HTN）是以体循环动脉血压升高为主要特征，可伴随器官的器质性损害或功能损害的临床综合征，是心血管疾病发生的重要危险因素。高血压与血压昼夜节律紊乱密切相关，生物钟参与了高血压的发生发展过程。

有实验采用无线电遥测技术记录bmal1-/-小鼠的血压及活动节律，发现活动节律完全消失，小鼠表现为持续性低血压状态。bmal1-/-小鼠由于一氧化氮信号解偶联、超氧化物增加，使得血管内皮功能障碍，最终导致血压水平异常。以上结果表明，钟基因bmal1的表达水平和昼夜节律变化可直接调节血压的昼夜节律，是血压调节的关键基因[10]。同时，bmal1-/-小鼠动脉硬化性疾病的患病率也明显提升，将bmal1-/-小鼠的主动脉移植给野生型（WT）小鼠，仍然导致了严重的动脉硬化[11]。

心血管疾病的一个重要危险因素是在非活动期血压仍维持高水平[12]。近期实验研究通过对WT小鼠per1-/-小鼠给予高盐饮食（4%NaCl）和长效盐皮质激素，探讨PER1对于盐敏感性高血压的调节作用，发现WT小鼠完全不受高盐及盐皮质激素的影响，而per1-/-小鼠则表现为平均动脉压（mean artery pressure，MAP）的显著上调。对两者进行抗高血压治疗，在WT小鼠活动期与非活动期的MAP无明显差异，而per1-/-小鼠在非活动期与活动期相比血压没有下降。实验结果表明，生物钟蛋白PER1在高盐/盐皮质激素高血压模型的血压调节中发挥了重要作用，PER1缺失提高了盐敏感性高血压的治疗敏感性[13]。

我国养殖业和畜牧业在经济的带动下不断发展，畜禽交易以及运输等各类商业性质的贸易活动越来越多，大幅度提升了人畜共患传染病的几率，不仅会对我国畜牧业的健康发展造成严重影响，而且会威胁人类的生命健康。布鲁氏菌类属于一种病原菌，寄生在细胞内部，一旦感染此种菌病会对动物的淋巴系统和生殖系统进行侵害，以流产、波状热为主要临床表现，情况严重时直接制约畜牧行业的发展，影响我国的国民经济。

还有实验显示，高血压大鼠模型的24 h血中肾素、醛固酮的分泌节律与对照组的节律相反，24 h血中醛固酮和肾素含量分别是对照组的4倍和7倍，白昼血中皮质酮含量是对照组的2倍，说明血管紧张素Ⅱ节律的反向紊乱是高血压昼夜节律紊乱的病理基础[14]。近期实验发现，生物钟基因可能有抑制或控制肾素血管紧张素信号的作用，如cry-/-的盐敏感性高血压小鼠更容易伴发高醛固酮血症[15]。

2.2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是以脂质代谢障碍为基础的病变，与高血压、高血脂、糖尿病、遗传因素等有关，是心脑血管疾病发生的重要原因。急性心肌梗死、脑梗死等AS引起的疾病具有清晨高发的特点，此现象可能与多种具有典型昼夜节律波动的生理功能相关，如血压、心率、凝血纤溶状态、血中儿茶酚胺浓度、自主神经系统功能等，提示AS与昼夜节律之间存在密切联系。

实验研究发现在动脉粥样硬化小鼠（apoE-/-C57BL/6J小鼠）中bmal1、per表达水平增加，振荡幅度加大，昼夜节律明显改变；同时，动脉粥样硬化相关基因（如p53、c-myc）、脂质代谢、凝血、凋亡、血管舒缩等相关基因表达节律也发生改变，提示动脉粥样硬化相关基因的表达可能与昼夜节律有关[16]。还有实验发现，内源性p53虽促进巨噬细胞凋亡，但通过抑制DNA损伤反应的酶、抑制基质细胞表达血管平滑肌细胞标志物，从而保护血管平滑肌细胞和基质细胞、缓解动脉硬化发展，可用于动脉粥样硬化血管狭窄的治疗[17]。

之前研究显示，核心钟基因cry1可能是炎症过程的潜在影响因素[18]，而动脉粥样硬化患者与健康人群相比cry1水平明显下调。研究发现，动脉粥样硬化模型小鼠过表达CRY1后，粥样斑块面积变小，血中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平降低。同时显著下调促炎因子（如TNF-α、IL-1、IL-6、MIP-1α）、黏附分子（如VCAM-1、ICAM-1、E-selectin）的表达，并且炎症相关蛋白（TLR-2、TLR-4、p-p65）的表达也显著减少。萤光素酶报告实验结果进一步显示，CRY1蛋白的过表达能抑制体内NF-κB激活，提示生物钟蛋白CRY1上调可能通过调节TLR/NF-κB通路减缓动脉粥样硬化的发展[19]。

还有动物实验发现，CLOCK蛋白的显性位点失活突变体CLOCK（Δ19/Δ19）能提升血浆胆固醇水平，加快动脉粥样硬化病理进展。详细分析显示，与apoE-/-小鼠相比，CLOCK（Δ19/Δ19）apoE-/-小鼠巨噬细胞功能障碍，其清道夫受体表达水平更高、结合更多修饰脂蛋白，但其ATP结合盒蛋白家族A1低水平表达、胆固醇输出障碍。分子研究表示，生物钟蛋白CLOCK可通过调节上游转录因子2的表达，从而调节巨噬细胞ATP结合盒蛋白家族A1的水平，最终维持低胆固醇水平，缓解小鼠动脉硬化[20]。

3 生物钟与消化疾病

生物钟的慢性破坏会通过影响脑-肠轴而导致胃肠道疾病的发生。昼夜节律紊乱可影响胃肠道动力和屏障的维持、免疫力和消化酶的产生，从而促进肠易激综合征的发病、结肠炎的恶化；可影响胃肠道黏膜的完整性，导致十二指肠溃疡；可影响胃酸分泌，引起胃食管反流病。实验研究发现，调节睡眠-觉醒周期的激素药物可用于治疗相关消化系统疾病。如褪黑素，由交感神经系统控制合成，松果体释放，通过重新同步生物钟的母钟与子钟而减轻女性肠易激综合征患者的腹部症状。

3.1 酒精性肝病

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长期大量饮酒导致的慢性肝病，初期常表现为脂肪肝，进而发展为肝炎、肝纤维化和肝硬化。肝脏生物钟通过调节能量代谢和酶的表达，控制外源性物质吸收代谢，维持肝脏内稳态[21]。生物钟功能障碍会加速肝脏疾病的发展，肝脏疾病也会扰乱生物钟功能[22]。

酒精性肝病的发病机制十分复杂，近几年研究认为在其进展过程中肠道屏障功能受损形成的肠源性内毒素血症及内毒素激活Kupffer细胞发挥着重要作用[23]。研究发现，酒精刺激可通过Cyp2el介导的氧化反应使得生物钟蛋白CLOCK、PER2明显上调，肠道屏障功能破坏；而用siRNA敲低CLOCK、PER2蛋白可有效预防饮酒导致的肠道高渗，缓解酒精性肝病的病理进程[24]。另一方面，昼夜节律紊乱可加剧饮酒导致的肠道泄露，加重肝脏病变[25]。因此，生物钟参与酒精诱发肠道泄露的分子机制可为酒精性肝病提供新的治疗靶点。

酒精饮食可能通过对肝脏脂质代谢过程中生物钟基因的影响诱发肝脏脂肪变性。研究发现，给予C57BL/6J小鼠含酒精饮食可增加肝脏甘油三酯水平，并影响肝脏关键脂质代谢相关分子的昼夜节律振荡，如adh1、cpt1a、cyp2e1、pck1、pdk4、ppargc1a、pargc1b、srebp1c。同时，酒精饮食显著影响肝脏核心钟基因（bmal1、clock、cry1、cry2、per1、per2）和钟控基因（dbp、hlf、nocturnin、npas2、rev-erbα，tef）的昼夜振荡节律，但对下丘脑视交叉上核的生物钟基因仅有轻微影响[26]。以上结果提示，慢性酒精饮食可改变肝脏生物钟基因、脂质代谢基因的昼夜节律，导致肝脂肪变性的发生[27]。

最近研究发现，饮酒引起的肝脂肪变性伴有昼夜节律的改变、肝生物钟基因per1的显著上调。对per1-/-小鼠和WT小鼠给予含酒精饮食，发现per1-/-小鼠的肝损伤程度更轻、脂质过氧化水平更低，但乙醇摄入对于抗氧化剂的消耗无明显差异。肝脏基因表达分析显示，与甘油三酯合成相关的基因PPARγ及其目标基因都呈下调趋势。此外，用150 mmol/L乙醇处理HepG2细胞系，生物钟基因per1及脂肪生成相关基因均上调，且脂质积累，但对于氧化应激无明显影响。实验说明，乙醇引起肝损伤与生物钟基因per1相关，敲除per1可减少脂质累积、保护肝组织[28]。

3.2 结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的胃肠道恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿增大表现出排便习惯改变、腹痛等局部症状，晚期则出现贫血、体重减轻等全身症状。流行病学调查发现，昼夜节律紊乱与结直肠癌的发病存在关联。对昼夜节律及其调控蛋白的研究表明，昼夜节律影响结直肠癌的发展、治疗及预后。

研究发现，多种生物钟基因及钟控基因的异常表达与结直肠癌的发生发展密切相关。例如，核心钟基因clock在正常肠道黏膜组织有表达，而在结直肠癌中表达水平较正常组织明显上调[29]。进一步研究发现，CLOCK上调可增强抗凋亡基因p-akt的活性、抑制促凋亡基因bcl-2的相关作用，从而促进癌细胞增殖、抑制癌细胞凋亡；相反，靶向抑制CLOCK活性后可使p-AKT表达下调，抑制癌细胞增殖、加速癌细胞凋亡。以上结果提示，生物钟基因clock通过抑制肿瘤细胞凋亡促进结直肠癌的发展，而沉默clock可逆转此影响[30]。

还有研究表示，BMAL1可激活ATM通路，调节G2/M期阻滞，因此高表达BMAL1可抑制肿瘤细胞的增殖，增强抗肿瘤药物奥沙利铂的作用，患者生存率得到提升[31]。对CRY的研究显示，CRY1与结直肠癌的淋巴转移及TNM分期相关，高表达CRY1者生存率下降[32]。而高水平的CRY2也与结直肠癌患者低生存率及对化疗的敏感性相关。CRY2的Thr300可直接与体内肿瘤抑制因子FBXW 7结合并发生磷酸化，使得CRY2下调，从而提高化疗敏感性[33]。基于目前的研究发现，核心钟基因clock、per1/2、cry1/2、bmal1及其下游靶基因wee1、chk2、c-myc可作为结直肠癌的预后生物标志物和潜在治疗靶点[34]。

肝脏是结直肠癌最主要的转移部位，发生率高达50%。临床研究针对未经治疗的结直肠癌初期患者和肝转移患者进行核心钟基因检测，发现CRY1在女性患者多呈低表达，PER3下调与结直肠癌的肝脏高转移率呈现相关性[35]。动物实验结果显示，与对照组相比结直肠癌肝转移组小鼠中除cry1外的其他生物钟基因的24 h昼夜节律几乎完全缺失，提示结直肠癌晚期肝转移与昼夜节律紊乱有关[36]。

4 结语

昼夜节律是生物体对外界环境变化做出的使内环境保持协调的一种适应，与多种生物钟基因及蛋白有关。由核心钟基因、钟控基因及其编码的蛋白发挥正性/负性调节作用而形成的“转录-翻译反馈环路”是维持正常昼夜节律的关键。昼夜节律紊乱、生物钟基因表达及调控失常与心血管疾病、消化疾病的发生发展密切相关。研究生物钟分子机制，为寻找心血管疾病和消化疾病的治疗新靶点、预后标志物提供了新思路。

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M echanism Research of Interrelation Between Clock Gene System Dysfunction and Cardiovascular Diseases and Digestive Diseases

GU Ye1,2,LI Wei-Ping2,XING Chen1,SONG Lun1*

1.Department of Stress Medicine,Institute of Basic Medical Sciences,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850;2.Department of Pathology,School of Basic Medical Sciences,Lanzhou University,Lanzhou 730000; China

*Corresponding author,E-mail:lunsong0752@163.com

Circadian rhythm generated by cell autonomous biological clocks is entrained to the 24 h day by the light-dark cycle to adapt the natural conditions.The molecular basis of circadian rhythms is the transcription-translation loop made of circadian genes and proteins.By regulating the clock controlled genes,clock genes regulate many physical functions.Circadian rhythm disorders and changes of clock gene expression are closely related to the occurrence and development of many diseases,including cardiovascular diseases and digestive diseases,and even an important promoting factor in cancer.Study of circadian clock provides us with new thinking for prevention and treatment of disease.

circadian rhythm;clock genes;cardiovascular disease;digestive disease

R25

A

1009-0002（2017）03-0366-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.025

2016-12-02

国家军队科研项目（AWS14J011）；北京市自然科学基金青年项目（7164287）

顾晔（1990-），女，硕士研究生，（E-mail）894386891@qq.com

宋伦，（E-mail）lunsong0752@163.com