PTEN和低氧诱导因子-1α在蒙古族、汉族胃癌患者中的表达及临床意义

贾慧琼，冷雪芹，李 燕，鲁志刚

PTEN和低氧诱导因子-1α在蒙古族、汉族胃癌患者中的表达及临床意义

贾慧琼1，冷雪芹2*，李 燕3，鲁志刚4

目的 检测PTEN和低氧诱导因子-1α(HIF-1α)在蒙古族、汉族胃癌患者癌组织、癌旁组织和正常组织中的表达，比较其在两民族之间的表达差异，及两种因子在胃癌发生中的相互作用机制。方法 选取2013年12月—2015年12月在内蒙古医科大学附属医院胃肠外科住院的胃癌患者57例，其中蒙古族27例，汉族30例。采用免疫组织化学法检测PTEN和HIF-1α在胃癌患者癌组织、癌旁组织和正常组织中蛋白的表达，采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法检测PTEN和HIF-1α在胃癌患者癌组织、癌旁组织和正常组织中mRNA的表达。比较两民族胃癌患者不同组织PTEN和HIF-1α蛋白、mRNA的表达情况，相关性分析采用Spearman秩相关分析。结果 蒙古族、汉族胃癌患者癌组织中PTEN阳性表达率低于正常组织和癌旁组织，差异有统计学意义(P<0.05)；蒙古族与汉族胃癌患者正常组织、癌旁组织中PTEN阳性表达率间差异无统计学意义(P>0.05)；而蒙古族胃癌患者癌组织中PTEN阳性表达率低于汉族，差异有统计学意义(P<0.05)。蒙古族、汉族胃癌患者癌组织中PTEN mRNA相对表达量低于正常组织和癌旁组织，差异有统计学意义(P<0.05)；蒙古族与汉族胃癌患者正常组织、癌旁组织中PTEN mRNA相对表达量间差异无统计学意义(P>0.05)；蒙古族胃癌患者癌组织中PTEN mRNA相对表达量低于汉族，差异有统计学意义(P<0.05)。HIF-1α仅在胃癌患者癌组织中有表达，而在正常组织和癌旁组织中不表达。蒙古族与汉族胃癌患者癌组织中HIF-1α阳性表达率间差异无统计学意义(P>0.05)。HIF-1α mRNA仅在胃癌患者癌组织中可见电泳条带，而在正常组织和癌旁组织中未见显像。蒙古族与汉族胃癌患者癌组织中HIF-1α mRNA相对表达量间差异无统计学意义(P>0.05)。PTEN与HIF-1α在蒙古族、汉族胃癌患者癌组织中的表达均呈负相关(rs值分别为-0.424、-0.408，P<0.05)。结论 PTEN在蒙古族、汉族胃癌患者中均呈低表达，而且在蒙古族胃癌患者中的表达低于汉族；HIF-1α仅在蒙古族、汉族胃癌患者癌组织中有表达。PTEN失活是导致胃癌发生的重要原因之一，HIF-1α是促进肿瘤生长的重要因素之一，二者共同促进了胃癌的发生。

胃肿瘤；PTEN基因；低氧诱导因子-1α；蒙古；汉族

贾慧琼，冷雪芹，李燕，等.PTEN和低氧诱导因子-1α在蒙古族、汉族胃癌患者中的表达及临床意义[J].中国全科医学，2017，20(10)：1214-1219.[www.chinagp.net]

JIA H Q,LENG X Q,LI Y,et al.Expression and clinical significance of PTEN and HIF-1α in the Mongolian and Han nationality[J].Chinese General Practice，2017，20(10)：1214-1219.

PTEN基因是与胃癌发生密切相关的一个抑癌基因，是在1997年由STECK等[1]发现并克隆得到的，是迄今为止首个具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是人类肿瘤中除p53基因外，被发现的最常发生突变的抑癌基因。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是细胞在低氧条件下产生的一种核转录因子。在恶性肿瘤的发生发展过程中,低氧诱导因子扮演重要的角色，并能增强其侵袭性,其作用机制复杂，是近年研究较多的促癌因子[2]。蒙古族是内蒙古地区的主体少数民族，胃癌在蒙古族人群中亦是常见病，但关于蒙古族人群胃癌的研究目前较少。PTEN和HIF-1α是与胃癌相关的两种因子，与胃癌的发生关系密切，本研究将同时对两种因子在蒙古族、汉族胃癌患者中的表达情况进行分析，以探讨二者在胃癌中的发病机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年12月—2015年12月在内蒙古医科大学附属医院胃肠外科住院的胃癌患者57例，其中男40例，女17例；年龄34～80岁，平均年龄(62.3±5.7)岁；蒙古族27例，汉族30例。纳入标准：(1)经术后病理诊断证实为胃癌；(2)术前均未进行化疗、生物治疗等抗癌治疗；(3)年龄>18岁。排除标准：(1)伴随其他恶性肿瘤者；(2)肝肾功能衰竭、心功能不全和精神疾病者。本研究经内蒙古医科大学附属医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有患者分别采集癌组织、癌旁组织(距离癌组织2～3 cm处，不含有癌组织)、正常组织(同一标本距离癌组织>5 cm)各两份，一份固定于10%甲醛溶液中用于免疫组织化学(免疫组化)检测，另一份置于无RNA酶的薄壁洁净离心管(EP管)中，立即储存于-80 ℃液氮中，后转存入-80 ℃冰箱，做PCR备用。癌旁组织均为经HE染色证实为非肿瘤组织，正常组织为远离癌组织边缘5 cm以上的正常胃黏膜。

1.2.2 主要试剂 (1)浓缩型PTEN兔抗人单克隆抗体：购自ab.cam公司(产品编号：ab32199)；(2)浓缩型HIF-1α兔抗人单克隆抗体：购自ab.cam公司(产品编号：ab69836)；(3)Trizol:100 ml/瓶，购自大连宝生生物工程公司；(4)Trans 2K DNA Marker：购自大连宝生生物工程公司；(5)5×PrimeScript RT Maste Mix：购自大连宝生生物工程公司；(6)DNA聚合酶(Taq酶)：购自大连宝生生物工程公司。

1.2.3 免疫组化法 手术标本均经10%甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，4 μm石蜡切片机连续切片，置于挂胶玻片，每个病例每份组织分别留一张切片做HE染色，其余做免疫组化分析。

1.2.4 逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法 实验物品经去RNA酶(RNase)处理后，用Trizol法提取RNA，逆转录成cDNA。配置好引物行PCR。

1.2.5 PTEN和HIF-1α免疫组化染色结果的判定 (1)PTEN表达的判定标准为：PTEN蛋白的表达主要位于细胞浆，细胞浆染色出现棕黄色或棕褐色颗粒认为是阳性表达，细胞染色强度明显高于背景，呈棕黄色或棕褐色细胞为阳性细胞[3]。(2)HIF-1α表达的判断标准为：阳性信号定位于细胞核，细胞核染色为棕褐色为阳性细胞[4]。免疫组化染色阳性的评定标准为：按龚代鹏等[5]的方法判定：在5个高倍镜视野下，每个高倍镜视野计数100个细胞：(1)根据阳性细胞着色程度评分：蛋白颜色表达以多数细胞为准，无阳性染色细胞计为0分，浅黄色计为1分，黄色计为2分，棕黄色计为3分；(2)按阳性细胞所占比例评分：切片上未见阳性细胞计为0分，阳性细胞所占比例≤10%计为1分，10%<阳性细胞所占比例≤50%计为2分，50%<阳性细胞所占比例≤75%计为3分，阳性细胞所占比例>75%计为4分；(3)免疫组化阳性反应分值=免疫染色的强度得分×阳性细胞的比例；(4)按这两项指标的总积分将结果分为4级：0分为-，1～2分为+，3～5分为++，6～12分为+++。其中-视为阴性，+、++、+++均视为阳性。

1.2.6 PTEN和HIF-1α mRNA结果的判定 取经PCR扩增后的产物3 μl进行2%琼脂糖凝胶电泳，电压为100 V，电流为55 mA，电泳20 min。然后在紫外凝胶成像仪上观察，将满意的结果图像拍照记录。采用全自动凝胶成像分析系统(GIS)分析电泳条带的灰度值，将各因子的灰度表达值与内参灰度表达值相比，取其比值为相对表达量。

2 结果

2.1 PTEN的检测结果

2.1.1 PTEN的表达情况 蒙古族、汉族胃癌患者不同组织中PTEN阳性表达率间差异均有统计学意义(P<0.05)；蒙古族与汉族胃癌患者正常组织、癌旁组织中PTEN阳性表达率间差异无统计学意义(P>0.05)，而癌组织中PTEN阳性表达率间差异有统计学意义(P<0.05，见表1、图1)。

表1 蒙古族与汉族胃癌患者不同组织中PTEN阳性表达率比较〔n(%)〕

Table 1 Comparison of the positive expression rates of PTEN in different tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer

民族例数正常组织癌旁组织癌组织χ2值P值汉族3024(80.0)26(86.7)14(46.7)ab13.4130.001蒙古族2719(70.3)21(77.8) 5(18.5)ab22.800<0.001χ2值0.7110.7765.067P值0.3990.3780.024

注：与正常组织比较，aP<0.017；与癌旁组织比较，bP<0.017

注：采用HE染色，×200；A为癌组织，B为癌旁组织，C为正常组织

图1 PTEN在胃癌患者癌组织、癌旁组织、正常组织中的阳性表达

Figure 1 Positive expression of PTEN in cancer tissues,para-carcinoma tissues and normal tissues of patients with gastric carcinoma

2.1.2 PTEN mRNA的表达情况 蒙古族、汉族胃癌患者不同组织中PTEN mRNA相对表达量间差异均有统计学意义(P<0.05)；蒙古族与汉族胃癌患者正常组织、癌旁组织中PTEN mRNA相对表达量间差异无统计学意义(P>0.05)，而癌组织中PTEN mRNA相对表达量间差异有统计学意义(P<0.05，见表2、图2)。

2.2 HIF-1α的检测结果

2.2.1 HIF-1α的表达情况 HIF-1α仅在胃癌患者癌组织中有表达，而在正常组织和癌旁组织中不表达。蒙古族与汉族胃癌患者癌组织中HIF-1α阳性表达率间差异无统计学意义(P>0.05，见表3、图3)。

2.2.2 HIF-1α mRNA的表达情况 HIF-1α mRNA仅在胃癌患者癌组织中可见电泳条带，而在正常组织和癌旁组织中未见显像。蒙古族与汉族胃癌患者癌组织中HIF-1α mRNA相对表达量间差异无统计学意义(P>0.05，见表4、图4)。

2.3 PTEN与HIF-1α在汉族胃癌患者癌组织中表达的相关性 PTEN与HIF-1α在汉族胃癌患者癌组织中的表达呈负相关(rs=-0.408，P=0.025，见表5)。

2.4 PTEN与HIF-1α在蒙古族胃癌患者癌组织中表达的相关性 PTEN与HIF-1α在蒙古族胃癌患者癌组织中的表达呈负相关(rs=-0.424，P=0.027，见表6)。

Table 2 Comparison of relative expression of PTEN mRNA in different tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer

民族例数正常组织癌旁组织癌组织F值P值汉族300.67±0.090.69±0.070.30±0.07ab242.51<0.001蒙古族270.70±0.080.72±0.080.19±0.08ab422.97<0.001t值1.3591.649-5.446P值0.1800.105<0.001

注：与正常组织比较，aP<0.05；与癌旁组织比较，bP<0.05

注：1为空白对照，2、3、4为内参癌组织、癌旁组织、正常组织，5、6、7为蒙古族癌组织、癌旁组织、正常组织

图2 PTEN mRNA在胃癌患者癌组织、癌旁组织、正常组织中的表达

Figure 2 Expression of PTEN mRNA in cancer tissues,para-carcinoma tissues and normal tissues of patients with gastric carcinoma

表3 蒙古族与汉族胃癌患者不同组织中HIF-1α阳性表达率比较〔n(%)〕

Table 3 Comparison of the positive expression rates of HIF-1α in different tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer

民族例数正常组织癌旁组织癌组织χ2值P值汉族300021(70.0)--蒙古族270017(63.0)--χ2值--0.317P值--0.570

注：-代表未进行统计分析；HIF-1α=低氧诱导因子-1α

Table 4 Comparison of relative expression of HIF-1α mRNA in different tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer

民族例数正常组织癌旁组织癌组织F值P值汉族30000.91±0.07--蒙古族27000.89±0.08--t值---0.590P值-- 0.558

注：-代表未进行统计分析

注：采用HE染色，×200；A为癌组织，B为癌旁组织，C为正常组织；HIF-1α=低氧诱导因子-1α

图3 HIF-1α在胃癌患者癌组织中的阳性表达及在癌旁组织、正常组织中的阴性表达

Figure 3 Positive expression of HIF-1α in cancer tissues and negative expression of HIF-1α in para-carcinoma tissues and normal tissues

注：1为空白对照，2、3、4为内参癌组织、癌旁组织、正常组织，5、6、7为蒙古族癌组织、癌旁组织、正常组织；HIF-1α=低氧诱导因子-1α

图4 HIF-1α mRNA在胃癌患者癌组织、癌旁组织、正常组织中的表达
Figure 4 Expression of HIF-1α mRNA in cancer tissues,para-carcinoma tissues and normal tissues of patients with gastric carcinoma

表5 PTEN与HIF-1α在汉族胃癌患者癌组织中表达的相关性(例)

Table 5 Relationship between the expression of PTEN and HIF-1α in cancer tissues of the Han patients with gastric carcinoma

PTENHIF-1α阳性 阴性合计阳性 7 714阴性14216合计21930

表6 PTEN与HIF-1α在蒙古族胃癌患者癌组织中表达的相关性(例)

Table 6 Relationship between the expression of PTEN and HIF-1α in cancer tissues of Mongolian patients with gastric carcinoma

PTENHIF-1α阳性 阴性合计阳性 1 4 5 阴性16 6 22合计171027

3 讨论

本研究通过对蒙古族、汉族两民族人群胃癌患者癌组织、癌旁组织和正常组织中抑癌基因PTEN和促癌因子HIF-1α的研究，从蛋白水平和mRNA水平检测其在胃癌组织、癌旁组织和正常组织的表达情况，探讨两因子之间的相互关系，以及蒙古族、汉族两民族上述各因子表达的差异，从而为早期诊断胃癌和胃癌治疗方面提供依据，同时为蒙古族患者胃癌的诊治提供依据。

3.1 PTEN在胃癌组织中的表达及意义 目前，关于PTEN基因与胃癌的关系已有部分研究，但仍处于初始阶段，其具体作用机制还不清楚[6]。蒙古族胃癌的分子生物学研究尚少。本研究通过免疫组化、RT-PCR法对蒙古族和汉族胃癌患者的胃癌组织、癌旁组织、正常组织分别做蛋白水平和mRNA水平表达的同步检测。研究结果表明PTEN基因在胃癌组织中失活是促进胃癌发生的因素之一。蒙古族胃癌患者癌组织中PTEN低表达更加显著是蒙古族人群胃癌发病的重要因素之一。两民族人群内部及两民族人群之间PTEN蛋白和mRNA的表达在癌旁组织和正常组织无差别，均高于胃癌组织的表达，进一步证明PTEN失活是导致胃癌发生的原因之一。两民族人群癌旁组织的阳性表达率和正常组织的阳性表达率相比较无差异，但癌旁组织较正常组织的阳性表达率有增高趋势，这表明PTEN基因可能在肿瘤的进展过程中反应性高表达，抑制肿瘤的生长及扩散。此结果还需进一步证实，如扩大样本量，增加随机性研究等。刘敏丽等[7]采用免疫组化法研究PTEN基因在健康人胃黏膜中的表达率近似于100%，而在胃癌患者癌组织中的表达率为47.8%，与本研究结果相同。付雪琼等[8]采用RT-PCR法检测阿霉素干预后的胃癌细胞株中PTEN mRNA的表达量，发现PTEN mRNA表达量较未干预组表达明显增加，表明PTEN基因失活参与了胃癌的发生，同时也证明了PTEN基因在阻止肿瘤的发展中起到重要作用，这与本研究结果一致。

因此，控制PTEN基因的失活和促使PTEN基因高表达可能成为肿瘤治疗的新方向。PTEN基因很有可能成为胃癌的基因诊断和治疗中有价值的目标分子。

3.2 HIF-1α在胃癌组织中的表达及意义 本研究检测了蒙古族和汉族胃癌患者癌组织、癌旁组织、正常组织中HIF-1α的表达情况。免疫组化法检测HIF-1α发现HIF-1α主要表达于肿瘤细胞的细胞核，正常组织中不表达。DING等[9]在结肠癌的研究中发现HIF-1α表达于肿瘤细胞的细胞核，在正常组织中少量表达；而徐桂芳等[10]研究显示，HIF-1α在细胞核和细胞质均有表达。王瑞权等[11]研究HIF-1α在正常组织中无表达。关于HIF-1α的定位问题的报道国内外文献不尽相同，但主要趋向于肿瘤细胞核中表达，正常组织不表达，本研究结果与之相符。

免疫组化法和RT-PCR法检测HIF-1α在汉族人群胃癌组织中的表达一致，表明HIF-1α在转录水平上同样高表达，在正常组织和癌旁组织中无表达，进一步证明HIF-1α是促进胃癌生长的主要因素之一，蒙古族人群和汉族人群在促进胃癌生长方面的机制研究结论相一致。该结果与国内外许多报道相一致[12-13]，HIF-1α在胃癌的生长过程中起到关键作用，促进胃癌的进展，HIF-1α可能成为肿瘤诊断的因子之一。

3.3 PTEN与HIF-1α的相关性 孙威等[14]研究发现胃癌中HIF-1α与PTEN呈负相关，即随着HIF-1α表达水平的增高，PTEN的表达水平呈下降趋势，这与本研究结果相一致，可以推断蒙古族与汉族人群在PTEN、HIF-1α方面的致癌机制相同，PTEN在胃癌中的低表达和HIF-1α的高表达共同促进肿瘤的发生和生长，其机制可能为PTEN基因在胃癌中存在突变或缺失，PIP3在PTEN失活时去磷酸化，通过PI(3)K/Akt信号通路进而使HIF-lα蛋白的表达水平升高，促进了肿瘤的发展。

4 小结

PTEN失活是导致胃癌发生的重要原因；PTEN在癌旁组织反应性增高，表明PTEN可以抑制癌组织的侵袭，对机体起到保护作用。PTEN是导致蒙古族胃癌发病的重要因素之一。HIF-1α是介导肿瘤细胞适应低氧环境，能够快速生长的重要因素。PTEN和HIF-1α可能共同促进胃癌的发生。

作者贡献：贾慧琼、冷雪芹、李燕、鲁志刚进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据收集、数据整理、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文、中英文修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔沙沙)

Expression and Clinical Significance of PTEN and HIF-1α in the Mongolian and Han Nationality

JIAHui-qiong1，LENGXue-qin2*，LIYan3，LUZhi-gang4

1.DepartmentofHyperbaricOxygen，theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot010051,China2.DepartmentofGastroenterology，theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot010051,China3.DepartmentofGastroenterology,People′sHospitalofWuhai,Wuhai016000,China4.ThoracicSurgery,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot010051,China

*Correspondingauthor:LENGXue-qin,Professor,Chiefphysician,Mastersupervisor;E-mail:lxq63@aliyun.com

Objective To detect the expression of PTEN and hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α) in the cancer tissues,para-carcinoma tissuesand and normal tissues of the Mongolian and Han patients with gastric carcinoma,to compare the difference in their expression as well as their interactive effects on the occurrence of gastric carcinoma in the two nationalities.Methods Fifty-seven patients with gastric cancer(including 27 Mongolians and 30 Han people) were selected from the Gastrointestinal Surgery in the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University from December 2013 to December 2015.Immunohistochemistry method was used to detect the protein expression of PTEN and HIF-1α in cancer tissues,para-carcinoma tissues and normal tissues of patients with gastric carcinoma,and the mRNA expressions of PTEN and HIF-1α in cancer tissues,para-carcinoma tissues and normal tissues of patients with gastric carcinoma were detected by reverse transcription-polymerase chain reaction(RT-PCR).The expressions of PTEN,HIF-1α protein and mRNA in different tissues of patients with gastric carcinoma were compared and Spearman rank correlation analysis was used to conduct the analysis.Results The positive expression rate of PTEN in the cancer tissues was significantly lower than that in the para-carcinoma tissues and normal tissues of patients with gastric carcinoma(P<0.05).There was no significant difference in the positive rate of PTEN in the normal tissues and para-carcinoma tissues between Mongolian and Han patients with gastric carcinoma(P>0.05).The positive expression rate of PTEN in the cancer tissues of Mongolian patients with gastric carcinoma was significantly lower than that in the Han patients(P<0.05).The relative expression of PTEN mRNA in cancer tissues of Mongolian and Han patients was significantly lower than that in normal tissues and para-carcinoma tissues(P<0.05).There was no significant difference in the relative expression of PTEN mRNA in normal tissues and para-carcinoma tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer(P>0.05).The relative expression of PTEN mRNA in cancer tissues of Mongolian patients with gastric carcinoma was significantly lower than that of Han patients(P<0.05).HIF-1α is only expressed in the cancer tissues of patients with gastric cancer,but not in the normal tissues and para-carcinoma tissues.There was no significant difference in the positive expression rate of HIF-1α in the cancer tissues between Mongolian and Han patients with gastric carcinoma(P>0.05).The HIF-1α mRNA electrophoretic bands were only detected in cancer tissues of patients with gastric cancer,but no images were found in the normal tissues and para-carcinoma tissues.There was no significant difference in the relative expression of HIF-1α mRNA in cancer tissues between Mongolian and Han patients with gastric cancer(P>0.05).There was a negative correlation between the expression of PTEN and HIF-1α in cancer tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer(rs=-0.424,-0.408;P<0.05).Conclusion A low expression of PTEN is shown in Mongolian and Han patients with gastric cancer and the expression is lower in Mongolian patients with gastric cancer,HIF-1α is only expressed in cancer tissues of Mongolian and Han patients with gastric cancer.The inactivation of PTEN is one of the important causes of gastric cancer,HIF-1α is one of the important factors that promotes tumor growth,and both of them contribute to the occurrence of gastric cancer.

Stomach neoplasms;PTEN gene;Hypoxia inducible factor-1α;Mongolia;Han nationality

内蒙古自治区自然科学基金资助项目(2014MS08109)

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.015

2016-10-20；

2017-01-18)

1.010051内蒙古呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院高压氧科

2.010051内蒙古呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院消化内科

3.016000内蒙古乌海市人民医院消化内科

4.010051内蒙古呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院胸外科

*通信作者：冷雪芹，教授，主任医师，硕士生导师；E-mail：lxq63@aliyun.com