慢性肾脏病患者凝血功能的影响因素研究

常立欣，俞啟遥，张东雪，崔立文

慢性肾脏病患者凝血功能的影响因素研究

常立欣，俞啟遥，张东雪，崔立文*

目的 探讨慢性肾脏病(CKD)患者凝血功能的影响因素。方法 选取2015年2月—2016年7月在河北医科大学第四医院肾内科住院治疗的CKD非透析患者340例。检测并记录其血栓弹力图(TEG)指标〔包括反应时间(R)、凝血时间(K)、Angle、血栓最大弹力度(MA)、凝血指数(CI)〕、常规凝血功能指标〔包括纤维蛋白原(Fib)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)〕、临床常见指标〔包括血小板计数(PLT)、血小板比容(PCT)、清蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)、24 h尿蛋白定量(UTP)、尿蛋白/肌酐(UPr/Cr)〕。采用多元线性回归分析探讨CKD患者凝血功能的影响因素。结果 相关分析结果显示，R与APTT呈线性正相关(P<0.05)；K与Fib呈线性负相关，与APTT呈线性正相关(P<0.05)；Angle与Fib呈线性正相关，与TT呈线性负相关(P<0.05)；MA与Fib呈线性正相关，与TT呈线性负相关(P<0.05)；CI与APTT呈负相关、与Fib呈正相关(P<0.05)；CI与R、K呈负相关，与Angle、MA呈正相关(P<0.05)。多元线性回归分析结果显示，APTT是R的影响因素，Fib、APTT是K、Angle、MA及CI的影响因素(P<0.05)；R、K、Angle、MA是CI的影响因素(P<0.05)。相关分析结果显示，CI与PLT、PCT、UPr/Cr呈正相关，与ALB呈负相关(P<0.05)；多元线性回归分析结果显示，PCT、ALB是CI的影响因素(P<0.05)。结论 与常规凝血功能检查相比，TEG是反映CKD患者凝血功能更为灵敏的检查；ALB、PCT是CKD患者凝血功能的影响因素。

肾疾病；血栓弹力图；血液凝固；影响因素分析

常立欣，俞啟遥，张东雪，等.慢性肾脏病患者凝血功能的影响因素研究[J].中国全科医学，2017，20(10)：1186-1190.[www.chinagp.net]

CHANG L X,YU Q Y,ZHANG D X,et al.Influencing factors of coagulation function in patients with chronic kidney disease[J].Chinese General Practice，2017，20(10)：1186-1190.

慢性肾脏病(CKD)患者在疾病早期就已经存在高凝状态，这与凝血纤溶系统平衡紊乱、异常的血小板活化及血管内皮炎症密切相关[1]。随着肾脏损伤的发展，患者容易合并血栓及栓塞性疾病，加速肾纤维化的进程，加重肾功能恶化。因此尽早发现凝血功能异常并及时进行干预，是预防肾脏病进展的关键。然而常规凝血功能检测存在一定的局限性，不能整体、直观、定量的检测。血栓弹力图(TEG)可以检测凝血、血小板聚集、纤溶等动态凝血的全过程，目前在冠心病抗栓治疗、肝移植、心脏搭桥/介入术等方面应用广泛且效果良好[2-3]，但其在CKD方面的应用仍然较少。本研究旨在探讨TEG能否更早地发现CKD患者的凝血功能异常，并分析其凝血功能的影响因素，从而为CKD的临床诊疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年2月—2016年7月在河北医科大学第四医院肾内科住院治疗的CKD非透析患者340例，均符合美国肾脏病预后质量倡议(K/DOQI)给出的CKD诊断标准[4]。纳入标准：(1)存在肾脏损伤(病理学检查、影像学检查、血/尿成分异常)≥3个月；(2)未接受血液透析或腹膜透析。排除标准：(1)伴肿瘤、肝硬化及严重感染者；(2)存在先天凝血功能紊乱，或检测前已经接受抗凝治疗者。本研究通过了河北医科大学第四医院伦理委员会的审核批准，纳入患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 于禁食8～12 h后的次日清晨，抽取患者静脉血2～3 ml；留取24 h尿液，混匀后取10～20 ml待检。所有检查项目均由本院检验科进行统一检测。

1.2.1 TEG检测 采用TEG5000型凝血分析仪进行TEG检测，检测方法为凝固法，记录反应时间(R)、凝血时间(K)、Angle、血栓最大弹力度(MA)、凝血指数(CI)、估计血凝块溶解百分数(EPL)、MA形成后30 min内血凝块溶解百分数(LY30)。R指将血样置入TEG分析仪开始至TEG描记幅度达2 mm的时间，即第1块有意义的、可检测到的血凝块形成所需时间，代表参加凝血启动过程的凝血因子活性；K指从R时间终点到描记图幅度达20 mm所需要的时间，反映血凝块的生成速率，即形成一稳固血凝块所需的时间，代表纤维蛋白原(Fib)功能；Angle指从血凝块形成点(R)至描记图最大曲线弧度(K)做切线与水平线的夹角，与K意义相同；MA指TEG描记图上的最大振幅，是检测血小板质量和数量的指标，反映血小板的聚集功能；CI反映凝血综合状态，根据试剂说明书，以<-3.0为低凝、-3.0～3.0为正常、>3.0为高凝；EPL、LY30为反映有无纤溶亢进的指标(本研究不进行分析)。TEG模式图见图1。

注：R=反应时间，K=凝血时间，MA=血栓最大弹力度，EPL=估计血凝块溶解百分数，LY30=MA形成后30 min内血凝块溶解百分数

图1 血栓弹力图的模式图

Figure 1 Pattern of thrombelastography

1.2.2 常规凝血功能指标检测 采用沃芬公司生产的全自动凝血分析仪检测常规凝血功能指标，包括Fib、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，检测方法为凝固法。

1.2.3 临床常见指标检测 采用贝克曼公司生产的全自动血细胞分析仪检测血小板计数(PLT)、血小板比容(PCT)，检测方法为库尔特原理；采用贝克曼公司生产的全自动生化分析仪检测清蛋白(ALB，溴甲酚紫法)、总胆固醇(TC，酶法)、三酰甘油(TG，酶法)、低密度脂蛋白(LDL，计算法)、高密度脂蛋白(HDL，直接法)、肌酐(Cr，苦味酸法)；采用贝克曼公司生产的生化仪检测24 h尿蛋白定量(UTP，比色法)、尿蛋白/肌酐(UPr/Cr，苦味酸法)。

2 结果

2.1 纳入患者的临床资料 (1)基本情况：纳入的340例CKD患者中，男188例(55.3%)，女152例(44.7%)；年龄13～89岁，平均年龄(54.2±16.5)岁；慢性肾小球肾炎148例(43.5%)，高血压肾病70例(20.6%)，糖尿病肾病42例(12.4%)，其他(狼疮性肾炎、紫癜肾炎、慢性肾盂肾炎、缺血性肾病等)80例(23.5%)。(2)TEG指标，患者的平均R、K、Angle、MA及中位CI分别为(5.98±2.12) min、(1.38±0.61) min、(70.43±7.57)°、(68.18±8.13) mm、1.9(2.8)。(3)常规凝血功能指标：平均Fib、PT、TT、APTT分别为(3.7±1.0) g/L、(10.7±1.6) s、(14.5±2.1) s、(32.4±4.7) s。(4)临床常见指标：平均PLT、PCT分别为(213.7±99.5)×109/L、(0.17±0.07)%；平均ALB及中位TC、TG、LDL、HDL、Cr分别为(32.2±7.8) g/L、4.93(2.67) mmol/L、1.48(1.08) mmol/L、3.17(2.13) mmol/L、1.36(0.57) mmol/L、180(580)μmoI/L；中位UTP、UPr/Cr分别为3 452(5 494) mg/24 h、3 425(5 357)mg/g。

2.2 TEG指标与常规凝血功能指标的关系 相关分析结果显示，R与APTT呈线性正相关(r=0.285，P<0.05)；K与Fib呈线性负相关(r=-0.317，P<0.05)，与APTT呈线性正相关(r=0.155，P<0.05)；Angle与Fib呈线性正相关(r=0.402，P<0.05)，与TT呈线性负相关(r=-0.150，P<0.05)；MA与Fib呈线性正相关(r=0.628，P<0.05)，与TT呈线性负相关(r=-0.177，P<0.05)；CI与APTT呈负相关(rs=-0.181，P<0.05)、与Fib呈正相关(rs=0.281，P<0.05)；CI与R、K呈负相关(rs值分别为-0.767、-0.786，P<0.05)，与Angle、MA呈正相关(rs值分别为0.740、0.630，P<0.05)。

分别以R、K、Angle、MA、CI为因变量，以Fib、PT、TT、APTT为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示，APTT是R的影响因素，Fib、APTT是K、Angle、MA及CI的影响因素(P<0.05，见表1)。以CI为因变量，以R、K、Angle、MA为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示，R、K、Angle、MA是CI的影响因素(P<0.05，见表2)。

2.3 CI与临床常见指标的相关性分析 相关分析结果显示，CI与年龄、TC、TG、LDL、HDL、Cr、UTP无相关关系(rs值分别为0.003、-0.017、-0.054、0.096、-0.092、0.063，P>0.05)，与PLT、PCT、UPr/Cr呈正相关(rs值分别为0.401、0.436、0.206，P<0.05)，与ALB呈负相关(rs=-0.397，P<0.05)。

表1 常规凝血功能指标对TEG指标影响的多元线性回归分析

Table 1 Multiple liner regression analysis of the effect of Fib,PT,TT and APTT on R,K,Angle,MA and CI

变量b95%CISEt值P值R 常量0.774(-2.137, 3.686)1.4800.5230.601 Fib0.129(-0.118, 0.376)0.1261.0270.305 PT0.007(-0.137, 0.151)0.0730.0950.924 TT0.043(-0.076, 0.162)0.0610.7110.478 APTT0.125(0.076, 0.174)0.0254.994<0.001K 常量1.147(0.332, 1.962)0.4142.7700.006 Fib-0.211(-0.280,-0.142)0.035-6.001<0.001 PT-0.001(-0.041, 0.039)0.020-0.0490.961 TT0.006(-0.028, 0.039)0.0170.3280.743 APTT0.029(0.015, 0.043)0.0074.162<0.001Angle 常量65.492(55.76,75.224)4.94713.240<0.001 Fib3.367(2.540, 4.193)0.4208.015<0.001 PT0.109(-0.371, 0.589)0.2440.4460.656 TT0.092(-0.306, 0.491)0.2030.4570.648 APTT-0.310(-0.474,-0.145)0.084-3.708<0.001MA 常量51.745(42.851,60.640)4.52111.445<0.001 Fib5.420(4.665, 6.175)0.38414.118<0.001 PT0.209(-0.230, 0.648)0.2230.9360.350 TT0.149(-0.215, 0.513)0.1850.8040.422 APTT-0.246(-0.396,-0.096)0.076-3.2260.001CI 常量1.418(-1.842, 4.677)1.6570.8560.393 Fib0.860(0.583, 1.137)0.1416.115<0.001 PT0.021(-0.140. 0.182)0.0820.2530.801 TT0.060(-0.073, 0.194)0.0680.8870.375 APTT-0.130(-0.185,-0.075)0.028-4.650<0.001

注：TEG=血栓弹力图，R=反应时间，K=凝血时间，MA=血栓最大弹力度，CI=凝血指数，Fib=纤维蛋白原，PT=凝血酶原时间，TT=凝血酶时间，APTT=活化部分凝血活酶时间

表2 其他TEG指标对CI影响的多元线性回归分析

Table 2 Multiple liner regression analysis of the effect of R,K,Angle and MA on CI

自变量b95%CISEt值P值常量-9.698(-12.015,-7.381)1.178-8.234<0.001R-0.780(-0.831,-0.729)0.026-30.324<0.001K0.482(0.113, 0.851)0.1882.5700.011Angle0.096(0.068, 0.124)0.0146.747<0.001MA0.124(0.107, 0.141)0.00914.344<0.001

2.4 临床常见指标对CI影响的多元线性回归分析 以CI为因变量，以与CI有相关关系的临床常见指标(PLT、PCT、ALB、UPr/Cr)为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示，PCT、ALB是CI的影响因素(P<0.05，见表3)。

表3 临床常见指标对CI影响的多元线性回归分析

Table 3 Multiple liner regression analysis of the effect of PLT,PCT,ALB and UPr/Cr on CI

自变量b95%CISEt值P值常量 2.528(0.766, 4.290)0.8922.8340.005PLT 0.000(-0.008, 0.009)0.0040.0290.977PCT 12.923 (2.167,23.680)5.4482.3720.019ALB-0.101(-0.143,-0.059)0.021-4.702<0.001UPr/Cr0.000(0.000, 0.000)0.000-0.4140.680

注：PLT=血小板计数，PCT=血小板比容，ALB=清蛋白，UPr/Cr=尿蛋白/肌酐

3 讨论

凝血、纤溶障碍是绝大多数CKD患者疾病发生、发展的重要非免疫因素，在CKD早期纠正血小板异常活化与凝血纤溶平衡紊乱对肾脏病的治疗及并发症的防治具有重要意义[5-6]。传统的凝血功能检查仅能反映血浆或某一主要成分在一定阶段的表现，缺乏对凝血纤溶过程的连续检测与分析，且灵敏度较差[7]。TEG仪是一种能监测凝血、血小板聚集、纤溶等动态凝血全过程的仪器，1948年由HARTERT[8]发明。由于TEG能动态地评估血小板与凝血级联反应的相互作用，以及其他细胞成分对血浆因子活动的影响，从而能全面地分析血液凝固和溶解的全过程。TEG能够反映CKD患者的凝血全貌，并提供凝血状态异常的确切原因，进而指导临床用药[9]。

本研究结果显示，R与APTT相关，APTT是R的影响因素，表明以高岭土激活的TEG中，R对内源性凝血因子的反应程度较强。K和Angle与Fib、K与APTT相关，且Fib、APTT是K、Angle的影响因素，说明K、Angle受Fib、APTT的影响。另外，Fib、APTT也是MA的影响因素，这与国外研究报道一致[10]，说明MA不但受血小板和Fib影响，还受凝血因子影响。当血小板数量和功能正常但凝血因子活性低时，血块生成会受到影响，MA降低；相反，如果血小板水平低，即使凝血因子正常，凝血酶的生成也会削弱，导致R延长[11]。CI与R、K、Angle、MA均相关，且与Fib、APTT相关，其作为综合凝血指数，反映机体的凝血综合状态。另外LY30反映血凝块溶解情况，EPL反映溶解百分数，这是常规凝血功能检查不具备的指标，当LY30和EPL发生异常时表明患者存在纤溶亢进，综合CI判断：CI<-3.0，患者处于低凝，为原发性纤溶；CI>3.0，患者处于高凝，为继发性纤溶。可见，TEG指标与常规凝血功能指标存在较强的相关性，但常规凝血功能检查不能及时提供全面的凝血状态，TEG可以为临床提供更准确、及时的指导[12-14]。

血小板异常在CKD患者高凝状态与血栓形成中也可能具有一定的作用[15]，包括血小板与血管壁相互作用增强和血小板聚集性的增加，以及血管性血友病因子(vWf)增加，这些因素均可促使血小板向血管壁转移和血小板黏附性增加[16-17]。本研究结果显示，CI与PLT、PCT呈正相关，且PCT是CI的独立危险因素，说明血小板在高凝状态和血栓形成中起到重要作用，与其他研究结果相符[16-17]。另外，研究结果还显示，CI与UPr/Cr呈正相关，与ALB呈负相关，且ALB是CI的保护性因素。当CKD患者存在血浆ALB降低、大量蛋白尿时，会导致血浆胶体渗透压降低，血管内水流向组织液，导致血管内血液浓缩，往往会伴有不同程度的高凝状态[18]；而大量蛋白尿会导致肝脏的代偿性降低，导致机体凝血、抗凝及纤溶系统严重失衡，进而导致血小板功能紊乱[19]。

综上所述，PCT、ALB是CKD患者凝血功能的影响因素，且ALB是其保护性因素。TEG能直观、快速地观察患者的血凝状况，反映血液凝固的全貌，并对促凝因子、血小板活性及Fib结构敏感，从而可以为CKD的诊治提供有价值的依据。

作者贡献：常立欣进行文章的构思与设计、结果的分析与解释、撰写论文；俞啟遥进行统计学处理、论文的中英文修订；张东雪进行数据收集与整理；崔立文进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王凤微)

Influencing Factors of Coagulation Function in Patients with Chronic Kidney Disease

CHANGLi-xin,YUQi-yao,ZHANGDong-xue,CUILi-wen*

DepartmentofNephrology,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

*Correspondingauthor:CUILi-wen,Associatechiefphysician;E-mail:cuiliwen_914@163.com

Objective To investigate the influencing factors of coagulation function in patients with chronic kidney disease(CKD).Methods The participants enrolled in this study were 340 CKD patients who received inpatient treatment without dialysis in Department of Nephrology,Fourth Hospital of Hebei Medical University from February 2015 to July 2016.All the patients underwent thrombelastography(TEG),covering reaction time(R),coagulation time(K),Angle,maximum amplitude(MA),coagulation index(CI),and measured routine coagulation parameters levels,such as fibrinogen(Fib),prothrombin time(PT),thrombin time(TT),activated partial thromboplastin time(APTT),and determined the levels of some common clinical parameters,including platelet count(PLT),plateletcrit(PCT),albumin(ALB),total cholesterol(TC),triacylglycerol(TG),low-density lipoprotein(LDL),high-density lipoprotein(HDL),creatinine(Cr),24 h urine total protein(UTP),and urine protein to creatinine ratio(UPr/Cr).The results of the above examinations were recorded.We analyzed the influencing factors of coagulation function in patients with CKD by the multiple linear regression analysis.Results Pearson correlation coefficient and Spearman′s rank correlation coefficient analyses revealed that,R was linearly and positively associated with APTT(P<0.05);K was linearly and negatively correlated with Fib(P<0.05),but linearly and positively correlated with APTT(P<0.05);Angle presented a linear and positive correlation with Fib(P<0.05),but a linear and negative correlation with TT(P<0.05);MA had a linear and positive correlation with Fib(P<0.05),whereas it had a linear and negative correlation with TT(P<0.05);CI was negatively associated with APTT(P<0.05),but positively associated with Fib(P<0.05);CI was negatively related with R and K(P<0.05),but positively related with Angle and MA(P<0.05).Multiple liner regression analysis found that,APTT was the influencing factor for R(P<0.05);Fib and APTT were the influencing factors for K,Angle,MA and CI(P<0.05);R,K,Angle and MA were the influencing factors of CI(P<0.05).Spearman′s rank correlation coefficient analysis demonstrated that,CI was positively associated with PLT,PCT and UPr/Cr,but negatively associated with ALB(P<0.05).Multiple liner regression analysis also displayed that PCT and ALB affected CI significantly(P<0.05).Conclusion Compared with the routine coagulation test,TEG is more sensitive for determining the blood coagulation state of CKD patients.ALB and PCT are the influencing factors of blood coagulation state.

Kidney diseases;Thrombelastography;Blood coagulation;Root cause analysis

河北省科技支撑计划项目(20160615)

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.009

2016-11-19；

2017-02-21)

050011 河北省石家庄市，河北医科大学第四医院肾内科

*通信作者：崔立文，副主任医师；E-mail：cuiliwen_914@163.com