不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效研究

范莉莉，王 婷，王 佐

不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效研究

范莉莉，王 婷，王 佐*

目的 评估不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效。方法 选取2014年1月—2016年3月芜湖市第一人民医院新生儿科收治的原发性呼吸暂停早产儿48例，根据随机数字表法分为低剂量组和高剂量组，每组24例。若呼吸暂停发作≥3次/d则应用枸橼酸咖啡因(意大利凯西制药公司，生产批号：13512)治疗，低剂量组首剂量20 mg/kg，24 h后维持量为5 mg/kg，1次/d静脉注射；高剂量组首剂量20 mg/kg，24 h后维持量为10 mg/kg，1次/d静脉注射，两组均在呼吸暂停消失后平均(7±3)d停药。比较两组治疗效果(包括治疗有效率、撤机成功率及用药期间机械通气时间、氧暴露时间)、临床结局(包括院内死亡、支气管肺发育不良、住院时间、神经系统发育异常)及不良反应(心动过速、喂养不耐受、便秘、贫血、腹胀、电解质紊乱)发生率。结果 两组性别、胎龄、体质量、分娩方式、咖啡因开始时间、咖啡因维持时间、基础呼吸支持间差异均无统计学意义(P>0.05)。高剂量组治疗有效率、撤机成功率均高于低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组机械通气时间、氧暴露时间间差异无统计学意义(P>0.05)。两组院内死亡率、支气管肺发育不良发生率、住院时间、神经系统发育异常率间差异均无统计学意义(P>0.05)。两组心动过速、喂养不耐受、便秘、贫血、腹胀、电解质紊乱发生率间差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 枸橼酸咖啡因每日维持量10 mg/kg较每日维持量5 mg/kg更能提高早产儿原发性呼吸暂停的疗效和撤机成功率，同时也不会增加不良反应的发生，值得在临床推广。

婴儿,早产；呼吸暂停；咖啡因；治疗结果

范莉莉，王婷，王佐.不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效研究[J].中国全科医学，2017，20(10)：1204-1207.[www.chinagp.net]

FAN L L,WANG T,WANG Z.Clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea[J].Chinese General Practice，2017，20(10)：1204-1207.

早产儿原发性呼吸暂停发生率为20%～30%，胎龄越小、体质量越低其发生率越高。胎龄34～35周的早产儿呼吸暂停发生率为7%，极低出生体质量儿可达50%，出生质量<1 000 g的早产儿发生率为84%[1]。反复、长时间的呼吸暂停发作可导致早产儿的低氧血症、低氧性脑损伤、呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡，存活者也可遗留不同程度的神经发育损害[2]。咖啡因在欧美国家早产儿呼吸暂停的治疗指南中已是第一线药物，具有良好的临床效果[3]。咖啡因在我国从2013年开始使用，但在实际工作中用药剂量尚未标准化。本研究旨在评估两种剂量的咖啡因在治疗早产儿原发性呼吸暂停中的临床疗效及安全性，以期为临床医生选择合适剂量的咖啡因治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 芜湖市第一人民医院于2014年1月引进枸橼酸咖啡因。本研究选取2014年1月—2016年3月本院新生儿科收治的原发性呼吸暂停早产儿48例。纳入标准：(1)胎龄<37周；(2)均符合《实用新生儿学》中原发性呼吸暂停的诊断标准，即早产儿呼吸暂停时间>20 s，或呼吸停止时间≤20 s但伴有心率<100次/min或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下[4]；(3)均进行咖啡因维持治疗。排除标准：患儿治疗3 d内出现呼吸暂停以外的严重疾病，如颅内出血、败血症、呼吸窘迫综合征、严重感染、坏死性肠炎等。根据随机数字表法将所有患儿分为低剂量组和高剂量组，每组24例。本研究经芜湖市第一人民医院伦理委员会批准，患儿家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 两组患儿均置于新生儿暖箱，常规心电监护。积极治疗原发病，补充液体，纠正电解质及酸碱平衡，维持血压、血糖、血气等的稳定。呼吸暂停发生后采取托背、刺激足底、给氧并保持呼吸道通畅治疗。若呼吸暂停发作≥3次/d则应用枸橼酸咖啡因(意大利凯西制药公司，生产批号：13512)治疗，低剂量组首剂量20 mg/kg，24 h后维持量为5 mg/kg，1次/d静脉注射；高剂量组首剂量20 mg/kg，24 h后维持量为10 mg/kg，1次/d静脉注射，两组均在呼吸暂停消失后平均(7±3)d停药。治疗期间如呼吸暂停仍频发者，给予经鼻持续气道正压通气或有创机械通气治疗。

1.2.2 资料收集 记录患儿的性别、胎龄、体质量、分娩方式、咖啡因开始时间、咖啡因维持时间、基础呼吸支持情况(包括吸氧支持、机械通气)。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、胎龄、体质量、分娩方式、咖啡因开始时间、咖啡因维持时间、基础呼吸支持间差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 两组治疗有效率、撤机成功率间差异有统计学意义(P<0.05)，而机械通气时间、氧暴露时间间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 两组临床结局比较 两组院内死亡率、支气管肺发育不良发生率、住院时间、神经系统发育异常率间差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 两组不良反应发生率比较 两组心动过速、喂养不耐受、便秘、贫血、腹胀、电解质紊乱发生率间差异均无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表1 两组一般资料比较

注：a为χ2值

表2 两组治疗效果比较

注：-代表采用Mann-WhitneyU检验，无统计量值

表3 两组临床结局比较

注：-代表采用Mann-WhitneyU检验，无统计量值；a为采用Fisher确切概率法

表4 两组不良反应发生率比较〔n(%)〕

注：均采用Fisher确切概率法

3 讨论

咖啡因属于甲基黄嘌呤类药物。甲基黄嘌呤类药物是两种腺苷受体非特异性拮抗剂，通过非特异性阻断腺苷A1及A2a受体，导致去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱与谷氨酸等神经递质释放。腺苷受体主要存在于大脑、心脏、血管、肾脏、胃肠道及呼吸系统。咖啡因通过刺激延髓呼吸中枢，增加二氧化碳敏感性，提高患儿呼吸频率，增加每分钟通气量；增强膈肌运动功能，避免膈肌疲劳，提高呼吸肌运动力；同时增强心肌收缩力，增加心搏出量，提高氧合作用；增快神经冲动传递，减少快速动眼睡眠，从而避免原发性呼吸暂停的发生[7]。

枸橼酸咖啡因不良反应少，可口服也可静脉给药，脂溶性高，渗透入脑脊液更迅速，对氨茶碱不耐受的患儿有效。咖啡因有效治疗剂量与中毒量相差大，血浆药物水平波动范围小，无剂量依赖性，不需要进行血浆咖啡因水平的常规监测，因而临床使用较为安全[8]。我国从2013年开始使用，但在实际工作中用药剂量尚未标准化。何种维持量为安全范围？其药物的不良反应是否随着剂量的增加而增多？美国药品食品监督管理局(FDA)对枸橼酸咖啡因治疗呼吸暂停的剂量规定为：首剂量20 mg/kg(10 mg/kg咖啡因)，继之以1次/d、5 mg/kg的维持量[9]。2003年STEER等[10]研究比较30、15、3 mg/kg咖啡因首剂量，24 h后采用半量作为维持量，前两组呼吸暂停次数明显减少。国内赵颖等[5]报道橼酸咖啡因的首剂量为20 mg/kg、每日维持量为15 mg/kg时既可有效提高早产儿原发性呼吸暂停的疗效，同时不良反应发生率与低剂量组相比未见明显差异。但咖啡因剂量并非越高越好，袁琳等[11]研究报道采用首剂量25 mg/kg，早产儿大脑动脉血流减少接近20%，而首剂量10 mg/kg，用药4 h后大脑动脉血流恢复。目前早产儿出生后早期多采用每日5～8 mg/kg的维持量，偶尔会采用10 mg/kg的维持量，维持量最高至20 mg/kg[12]。国外MOHAMMED等[13]报道，患儿使用高剂量枸橼酸咖啡因(首剂量40 mg/kg，每日维持量20 mg/kg)比使用低剂量枸橼酸咖啡因(首剂量20 mg/kg。每日维持量10 mg/kg)更易于发生心动过速等不良反应。以上资料表明，咖啡因治疗剂量安全范围较大，但高剂量虽可降低呼吸暂停发生率同时可增加不良反应的发生。

本研究选取5 mg/kg和10 mg/kg两种枸橼酸咖啡因剂量进行比较，以探讨治疗效果和不良反应发生率间有无差异，以更好地指导临床用药。高剂量组首剂量与低剂量组相同，每日维持量低剂量组为5 mg/kg，高剂量组为10 mg/kg。本研究中两组患儿一般资料具有可比性。经过对两种剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效进行比较后发现，高剂量组治疗有效率明显高于低剂量组(83.3%比54.2%)，说明提高咖啡因每日维持量可使患儿原发性呼吸暂停缓解更快，但高剂量组咖啡因与低剂量组咖啡因在使用时间上无明显差异。同时发现高剂量组与低剂量组相比明显提高了撤机成功率(70.8%比37.5%)。但本研究并未发现两组机械通气时间与氧暴露时间间的差异，并且对两组早产儿不良反应发生率进行比较后发现，两组心动过速、喂养不耐受、便秘、贫血、腹胀、电解质紊乱发生率间均无差异，通过考察两组患儿的临床结局，包括院内死亡、住院时间、是否有支气管肺发育不良和神经系统发育异常等合并症，均未发现两组间的差异。这与GRAY等[14]、赵颖等[5]的报道一致。这些数据表明本研究所使用的10mg/kg维持量不会影响患儿的临床结局。

综上所述，枸橼酸咖啡因每日维持量10 mg/kg较每日维持量5 mg/kg更能提高早产儿原发性呼吸暂停的疗效和撤机成功率，同时也不会增加不良反应的发生，值得在临床推广。但本研究样本量较少，期待有多中心大样本的进一步研究。

作者贡献：范莉莉进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据收集、结果的分析与解释、撰写论文及中英文修订；王婷进行数据整理与统计学处理；王佐负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔沙沙)

Clinical Effects of Different Dosage of Caffeine Therapy for Premature Infants with Primary Apnea

FANLi-li,WANGTing,WANGZuo*

NeonatalDepartment,WuhuNo.1People′sHospital,Wuhu241000,China

*Correspondingauthor:WANGZuo,Professor;E-mail:1687795537@qq.com

Objective To evaluate the clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea.Methods Forty-eight premature infants with primary apnea admittd in Wuhu No.1 People′s Hospital from January 2014 to March 2016 were selected and divided into low-dose group (n=24) and high-dose group (n=24) according to the random number table method.The subjects were treated with caffeine citrate (Chiesi Farmaceutici,batch Number:13512) if apnea occurs 3 times or more a day.The low-dose group took a dose of 20 mg/kg for the first time,maintenance dose of 5 mg/kg after 24 hours,and received intravenous injection once a day;while the high-dose group took a dose of 20 mg/kg for the first time,maintenance dose of 10 mg/kg after 24 hours,and received intravenous injection once a day.Both groups were discontinued drugs (7±3) days after the disappearance of apnea.The treatment effects (including treatment efficiency,success rate of withdrawing respirator and the mechanical ventilation time,oxygen exposure duration during medication),clinical outcomes (including hospital death,bronchopulmonary dysplasia,hospital stay,neurological dysplasia) and occurrence of adverse reactions (tachycardia,feeding intolerance,constipation,anemia,abdominal distension,electrolyte imbalance) of patients in the two groups were compared.Results There were no significant differences in gender,gestational age,body weight,mode of delivery,initiation time of caffeine,maintenance time of caffeine and basic respiratory support between the two groups (P>0.05).The effective rate of treatment and success rate of withdrawing respirator in the high-dose group were significantly higher than those in the low-dose group (P<0.05),while mechanical ventilation time and oxygen exposure duration were not significantly different between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the hospital death,incidence of bronchopulmonary dysplasia,hospital stay,and incidence of neurological dysplasia between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the incidence of tachycardia,feeding intolerance,constipation,anemia,abdominal distension,and electrolyte imbalance (P>0.05).Conclusion Compared with daily maintenance dose of caffeine citrate of 5 mg/kg,the daily maintenance dose of 10 mg/kg can better improve the efficacy of premature children with primary apnea and success rate of withdrawing respirator,and at the same time will not increase the incidence of adverse reactions.Therefore,it is worthy of clinical promotion.

Infant,premature;Apnea;Caffeine;Treatment outcome

R 725.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013

2016-11-22；

2017-02-18)

241000安徽省芜湖市第一人民医院新生儿科

*通信作者：王佐，教授；E-mail：1687795537@qq.com