降调节对高龄低储备导致的低反应患者是否合适

宋阳，朱依敏

(浙江大学医学院附属妇产科医院，杭州 310006)

降调节对高龄低储备导致的低反应患者是否合适

宋阳，朱依敏*

(浙江大学医学院附属妇产科医院，杭州 310006)

高龄女性因卵巢储备下降，伴随对外源性促性腺激素(Gn)反应性下降，一直是辅助生殖助孕中的难点。常规垂体去敏感“降调节”作用优势在于有利于卵泡同步性及改善子宫内膜容受性，但在高龄患者中容易出现下丘脑轴的过度抑制，需增加促性腺激素(Gn)使用的时间和剂量，且结果常不理想。因此，对于高龄低储备导致的低反应患者是否使用降调节，以及如何掌控降调尺度，选择合适的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调方案、降调剂量和时间、以及Gn剂量和种类等需要综合把控，同时兼顾经济效益，这是临床医生面临的挑战。

高龄； 降调节； 辅助生殖技术

(JReprodMed2017，26(11)：1075-1077)

近年，“二孩政策”全面开放，高龄女性生育要求激增。随着年龄的增长，女性生育能力逐步下降，在35岁以后，卵巢内窦卵泡数量逐年下降，40岁以后急剧下降，高龄女性因卵巢储备功能下降，对外源性促性腺激素(Gn)反应性下降，导致促排卵过程中获卵数减少，卵母细胞质量下降，卵泡发育与子宫内膜不同步，最终影响临床妊娠率，一直是辅助生殖技术中的难题。

常规黄体期促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)垂体去敏感的长方案促排卵是目前临床中应用最多的经典促排卵方案，利用GnRH-a通过对GnRH受体的“降调节”(down regulation)达到对垂体促性腺激素细胞脱敏的作用，从而抑制Gn的释放，在启用Gn前已经使卵巢功能处于一种“去势状态”，可以有利于卵泡的同步性，改善内膜的容受性，还可以抑制早发的LH峰，有利于提高优质胚胎数。长方案一般需要2周达到满意的GnRH-a降调节效果，但在高龄患者中，容易出现对垂体下丘脑轴的过度抑制，此时即使增加Gn治疗的时间和剂量，虽然有部分人能获益，但仍有部分人可能无法取得预期的结果，而且还增加了经济负担。因此，对于高龄低储备导致的低反应患者是否使用降调，以及如何掌控降调尺度，把控降调剂量、降调时间、Gn剂量和种类的选择、兼顾经济效应等值得进一步讨论。

一、降调节方案与非降调节方案比较

与经典长方案相比，利用GnRH-a“点火”效应的短方案减少了前一黄体期的垂体降调时间，在早卵泡期与外源性Gn一起使用GnRH-a不仅能够有效抑制过早的内源性LH分泌，而且在“一过性升高”(“flare up”)点火效应作用下，使早卵泡期FSH 分泌剧增，启动卵泡募集，有利于内源性Gn的释放，减少Gn的用量，增加获卵数。理论上，短方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用，减少了垂体的过度抑制，但是大量资料显示其临床结局不优于长方案。Madani等[1]对566名卵巢低反应患者回顾性分析显示，长方案GnRH-a组患者募集到的卵母细胞数量、高质量胚胎的数量、胚胎种植率显著高于短方案组患者。Youssef等[2]多中心随机对照研究比较分析了531名年龄>40岁的女性采用GnRH-a长方案或者短方案降调促排，虽Gn用量、Gn天数长方案组稍高于短方案组，但长方案组获卵率以及临床妊娠率显著高于短方案组。荟萃分析同样支持这一发现[3]。

拮抗剂方案在卵泡期中晚期使用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH antagonist，GnRH-ant)避免内源性LH峰早发，其在早卵泡期卵泡募集的关键时期不会对卵巢产生抑制作用，可最大限度地保证卵巢对Gn的反应性，也多用于卵巢低反应患者。与采用GnRH-a的经典长方案相比，GnRH-ant方案中Gn给药时间缩短，Gn用量有所减少。Prapas等[4]回顾性分析了330例卵巢低反应患者的临床资料发现，长方案与拮抗剂方案的移植胚胎数和种植率相似，但拮抗剂方案的整体周期取消率较高，每个取卵周期的临床妊娠率长方案组明显高于拮抗剂方案组，认为长方案仍可作为卵巢低反应患者的首选方案。倪郝等[5]回顾分析191个卵巢低反应周期的资料后发现，与拮抗剂方案相比，标准长方案对高龄卵巢低反应患者有较好的治疗效果，患者获卵数、可移植胚胎数和活产分娩率更高。之后荟萃分析显示[3，6]，获卵数、可移植胚胎数及临床妊娠率等在两个方案间并没有明显差异，且拮抗剂方案可能由于黄体-卵泡转换期FSH上升使得一些对于FSH敏感的卵泡优先发育，启动卵泡优势效应，而不利于卵泡的同步性发育，而且GnRH-ant是细胞周期的潜在抑制剂，过早给用GnRH-ant可能抑制卵巢局部生长因子的合成而干扰卵母细胞成熟，对卵母细胞质量产生不利的影响，降低优质胚胎率。

近年，在高龄患者中温和刺激方案、微刺激方案等促排方案应用也逐步增加。一项共纳入695名卵巢低反应患者的比较温和刺激方案和激动剂长方案的前瞻性随机对照研究结果显示，长方案降调组与温和刺激方案组相比较，其获卵数、取卵日子宫内膜厚度显著增加，周期取消率、周期未获卵率更低，长方案组Gn用量更大，患者经济费用相对增加，而两者获得优胚数无明显差异[7]。

综上比较，降调节方案与非降调节方案各有优缺点，一直存在争议，为了得到更充分可靠的循证医学证据，有待更大样本、前瞻性、多中心的研究进一步证实。

二、降调节剂量与时间的探索

不少学者认为降调节对于卵泡同步性、改善子宫内膜容受性有好处，从而进一步对于降调节使用的剂量和时间进行了更多探索。

对于高龄患者，常规剂量GnRH-a用于促排卵方案时可能存在垂体过度抑制，降低卵巢反应性，延长患者的治疗周期，增加黄素化囊肿的发生等不良因素，不利于IVF理想结局的实现。部分学者认为[8-9]降低GnRH-a降调剂量，可以有效避免对于卵巢的过深抑制。针对卵巢低反应患者或高龄不孕患者，郑备红等[8]和Tehraininejad等[9]的研究均显示采用1/2支、1/3支、1/4支，甚至1/5支长效GnRH-a有利于降低周期取消率，减少对于卵巢抑制过深的概率，提高获卵数和胚胎数，但目前最佳剂量仍需要更多摸索。另外，短效GnRH-a为非控释制剂，皮下注射后其生物有效性可持续24 h，其对下丘脑和垂体的抑制作用弱于长效GnRH-a，能有效降低可能造成的垂体过度抑制。一项荟萃分析[10]囊括了6个随机对照研究将高龄低储备女性分为两组，两组均于月经黄体中期开始使用GnRH-a，短效组采用0.1 mg短效GnRH-a每天注射，长效组采用长效GnRH-a 1.5 mg注射，两组均于降调后14 d为Gn启动日。结果表明，短效组Gn使用天数显著低于长效组，获卵数、临床妊娠结局、周期取消率两组间均无明显差异。研究提示，对于高龄低反应患者，可选用降低剂量的长效GnRH-a或者短效GnRH-a降调，减少卵巢过度抑制，提高获卵率。

另一部分学者对于降调节使用时间进行了探索，提出在黄体期开始降调、使用Gn前停用GnRH-a的方案(GnRH-a“stop”)，有利于卵泡的同步性，同时能够减少对于卵巢的过度抑制，但经过大量的前瞻性研究[11-12]发现该方案虽然能够增加获卵数，减少Gn的用量，妊娠结局并无明显改善。另一方面，罗克莉等[13]将120名高龄(年龄>40岁)且卵巢储备功能低下(窦卵泡3～7个)患者随机分成改良超长方案组和拮抗剂方案组，改良超长方案组在治疗前2个黄体中期分别予以长效曲普瑞林1.5 mg，经过GnRH-a的预处理，使患者充分降调，结果显示改良超长方案组总Gn量、Gn天数、HCG日子宫内膜厚度、获卵数高于拮抗剂组，但受精率、优胚率、周期取消率、临床妊娠率等无明显差异。然而，李元等[14]对其中心63名卵巢低反应患者拮抗剂方案助孕未孕与之后行改良超长方案进行自身对照，与拮抗剂组相比，改良超长方案组促排天数、促排Gn量显著增加，但HCG日LH>5 U/L和LH>10 U/L发生率显著下降、优胚率也显著增加。改良超长方案组着床率42.86%，临床妊娠率61.11%。大部分高龄低反应患者常需要多次助孕，研究显示，改良超长方案也是一种可能的选择。

降调节方案对于提高卵泡同步性、改善内膜容受性有一定的积极意义，适度调整GnRH-a降调剂量，或者及时添加LH可改善因卵巢过度抑制造成的不良结局。随着近年微刺激方案、黄体期促排等方案的开展，也为高龄低储备女性个体化促排方案提供了新思路[15]。高龄低储备低反应患者促排方案的选择应当遵循个体化原则，选择合适的促排卵方案，改善高龄女性的妊娠结局，这一直是生殖专家们努力的方向，也有待更深入的研究和探索。

[1] Madani T，Ashrafi M，Yeganeh LM.Comparison of different stimulation protocols efficacy in poor responders undergoing IVF：a retrospective study[J].Gynecol Endocrinol，2012，28：102-105.

[2] Youssef H，Deeb WE，Shawky O，et al. GnRH agonist long protocol versus short protocol in women 40 years or more undergoing ICSI：A multicenter study[J].Middle East Fertil Soc J，2008，13：63-66.

[3] Sunkara SK，Coomarasamy A，Khalaf Y，et al. A three-arm randomised controlled trial comparing Gonadotrophin Releasing Hormone(GnRH) agonist long regimen versus GnRH agonist short regimen versus GnRH antagonist regimen in women with a history of poor ovarian response undergoing in vitro fertilisation(IVF) treatment：Poor responders intervention trial(PRINT)[J].Reprod Health，2007，4：1-9.

[4] Prapas Y，Petousis S，Dagklis T，et al. GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol in poor IVF responders：a randomized clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，166：43-46.

[5] 倪郝，陈雷宁，陈思梅，等.GnRH-a长方案和GnRH-ant方案在高龄患者IVF-ET中应用效果的比较[J].中国妇产科临床杂志，2011，12：406-409.

[6] Xiao J，Chang S，Chen S.The effectiveness of gonadotropin-releasing hormone antagonist in poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization：a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril，2013，100：1594-1601.

[7] Revelli A，Chiadò A，Dalmasso P，et al. “Mild”vs.“long”protocol for controlled ovarian hyperstimulation in patients with expected poor ovarian responsiveness undergoing in vitro fertilization(IVF)：a large prospective randomized trial[J].J Assist Reprod Genet，2014，31：809-815.

[8] 郑备红，陈晓菁，邱淑敏，等.不同剂量长效曲普瑞林在体外受精-胚胎移植中应用的比较[J].中国妇幼保健，2012，17：243-245.

[9] Tehraninejad E，Nekoo E A，Ezabadi Z，et al. Half-dose，long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist(Diphereline) is comparable with daily injections of short-acting gonadotropin-releasing hormone agonist(Suprefact) in IVF/ICSI cycles[J].Arch Med Sci，2010，6：945-949.

[10] Albuquerque LE，Saconato H，Maciel MC.Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles[DB].Cochrane Database Syst Rev，2005，(1)：CD002808.

[11] Garcia-Velasco JA，Isaza V，Requena A，et al. High doses of gonadotrophins combined with stop versus non-stop protocol of GnRH analogue administration in low responder IVF patients： a prospective，randomized，controlled trial[J]. Hum Reprod，2000，15，11：2292-2296.

[12] Shanbhag S，Aucott L，Bhattacharya S，et al. Interventions for ‘poor responders’ to controlled ovarian hyperstimulation (COH) in in-vitro fertilisation (IVF)[DB]. Cochrane Database Syst Rev，2007，(1):CD004379.

[13] 罗克莉，蔡素芬，林戈，等. 改良超长方案在卵巢储备功能低下高龄患者中的应用[J]. 生殖与避孕，2013，01：11-15.

[14] 李元，罗克莉，唐奕，等. 改良超长方案改善卵巢低反应患者IVF/ICSI妊娠结局：一项自身对照研究[J]. 生殖医学杂志，2015，10：815-820.

[15] 苏琼，伍琼芳，田莉峰，等. 高龄患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)不同促排卵方案的临床分析[J]. 江西医药，2014，08：723-725.

[编辑：谷炤]

Down regulation in elder women with reducing ovarian reserve and low ovary response undergoing IVF-ET

SONGYang，ZHUYi-min*

Women’sHospital，SchoolofMedicine，ZhejiangUniversity，Hangzhou310006

Female ovarian reserve declines gradually with age.The elder women always accompany with low ovary response to stimulation in IVF cycles.By inducing hypophyseal desensitization，long GnRH agonist protocols prevent premature ovulation and luteinization，and significantly reduce the cycle cancellation rate compared with the cycles without down regulation.However，down regulation can lead to the excessive pituitary suppression.A higher overall dose of gonadotrophins and a longer duration of stimulation are often required for achieving a better ovarian response in the elder women.Therefore，whether using the down-regulation regimen in low-response patients，and how to adjust dose and duration of down-regulation regimen，and choose the type and dose of Gn，as well as account the economic benefits，are the challenge for the clinicians.

Elder women； GnRH agonist protocols； IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.004

2017-08-23；

2017-08-28

省卫生计生委省部共建项目(WKJ-ZJ-1522)

宋阳，女，博士，主治医师，生殖内分泌专业.(*

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