在高反应人群中如何预防卵巢过度刺激综合征

徐蓓，靳镭

(华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心，武汉 430030)

在高反应人群中如何预防卵巢过度刺激综合征

徐蓓，靳镭*

(华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心，武汉 430030)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种严重的、可能危及生命的综合征，为辅助生殖技术的主要并发症之一，是卵巢对外源性促性腺激素过度反应的后果。卵巢高反应显著增加OHSS风险及IVF周期取消率。目前OHSS尚缺乏针对性强的治疗方法，预防远比治疗更重要。对于卵巢高反应人群，早期鉴别潜在风险因素，进行积极的临床预防干预，可显著降低OHSS的发生。OHSS预防主要包括IVF方案调整及药物预防两方面。目前具有良好循证学证据支持的OHSS预防策略包括：使用GnRH拮抗剂方案，使用GnRH激动剂扳机，全胚冷冻；以及给予阿司匹林、多巴胺激动剂、二甲双胍等进行药物预防。

OHSS预防； 卵巢高反应； 促排方案； 药物预防； 体外受精-胚胎移植

(JReprodMed2017，26(11)：1071-1074)

卵巢高反应是指卵巢对促性腺激素(Gn)刺激异常敏感，发生多卵泡发育。目前尚缺乏统一的诊断标准，文献多定义为获卵数>15个或E2峰值>3 000 pg/ml(10 980 pmol/L)。大样本数据结果显示卵巢高反应不影响IVF妊娠结局[1]，但显著增加OHSS风险及IVF周期取消率[2]。欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)将成功进行ART治疗定义为获得无OHSS的临床妊娠，获得单胎、足月健康婴儿。因此，预防OHSS为ART治疗的重要目标。对于高反应人群，在使用降调方案IVF基础上如何预防OHSS的发生、减少并发症是ART治疗的难题，也是生殖专家关注的热点。以下从IVF方案调整及药物预防方面对卵巢高反应人群OHSS的预防策略做一综述。

一、IVF方案的调整

1.降调方案：促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)短效长方案作为经典的“金标准”方案，可有效地抑制早发LH 峰，降低周期取消率，促进卵泡的同步发育，但同时也增加了Gn用药及OHSS的风险。近年诞生的GnRH拮抗剂(GnRH-ant)方案标志着生殖领域走进一个新时代。由于其无需提前抑制垂体，疗程简化、用药少、时间短、更加符合生理过程，目前GnRH-ant方案作为公认更方便、安全的卵巢刺激方案广泛应用于临床。尤其对于卵巢高反应人群，由于其募集卵泡相对减少，E2水平相对较低，且可选择GnRH-a扳机，从而有助于减少OHSS发生。最近循证数据库荟萃分析总结了73个随机对照试验(RCTs)共12 212例接受GnRH-a长方案或GnRH-ant方案治疗的患者，结果提示：与长方案相比，GnRH-ant显著降低OHSS发生率；且不影响IVF活产率[3]。针对高反应人群的Meta分析结果提示：与长方案相比，GnRH-ant方案显著降低重度OHSS发生，临床妊娠率无显著差异[4]。

2.促排剂量：合适的启动剂量是获得合适卵母细胞数、预防OHSS的关键。对于高反应人群，由于卵巢对Gn异常敏感，应选择低剂量促排，以减少多卵泡发育，降低OHSS风险。其启动剂量一般情况下建议采用112.5～150.0 IU/d。但需注意，不同患者个体差异较大，部分患者FSH阈值较高，而高反应人群其Gn的有效治疗剂量范围很窄，即诱发卵泡开始生长和引起过度刺激的剂量之间差别很小，从而出现低剂量启动卵泡无反应，加大剂量即导致多卵泡生长的窘境。因此启动剂量需综合患者的年龄、基础窦卵泡(AFC)、体表面积、基础FSH、抗苗勒管激素(AMH)和既往卵巢反应等多方面情况做慎重决定。

3.启动时机：启动时机也是高反应人群促排过程中需重点关注的内容，需综合考虑窦卵泡大小及同步性。如果启动时窦卵泡径线过小，启动剂量过低则可能导致慢反应的发生，而加大Gn启动剂量则增加多卵泡发育和OHSS的风险，对于这部分人群可适当推迟启动时机。本中心对1 344例GnRH-a长方案降调并达降调标准、双侧卵泡直径<5 mm的患者进行前瞻对照研究，试验组(672例)在降调后推迟启动时间，并给予HMG 75 U qod预处理，至平均窦卵泡直径>6 mm，对照组(672例)直接予以rFSH促排。结果显示推迟启动时间组Gn使用时间缩短，Gn使用总量降低，HCG 日E2水平、OHSS发生率及周期取消率明显下降，临床妊娠率升高(P<0.05)(待发表)。因此，对于高反应者，适当推迟启动时机有利于降低OHSS的发生。

4.扳机方案：使用HCG触发排卵已有60年历史。由于其半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和孕酮(P)，增加OHSS的风险。GnRH-a可通过“一过性升高”(“flare-up”)效应诱发内源性LH峰及FSH峰，促使卵母细胞成熟。由于LH的半衰期短于HCG，对黄体的刺激作用较HCG弱，可减少OHSS的发生。目前已证实了GnRH-ant方案辅以GnRH-a扳机，能有效预防OHSS的发生。最新的一项纳入17 个RCTs的荟萃分析结果提示，与HCG扳机相比，GnRH-a 扳机可显著降低OHSS率发生，但IVF活产率和继续妊娠率降低，孕早期流产率增加，而GnRH-a 扳机并不影响赠卵周期妊娠结局[5]。研究发现GnRH-a诱发排卵方案黄体期明显缩短，黄体期P以及E2水平较低，从而认为GnRH-a诱发的LH峰所引起的促黄体信号不足以维持正常的黄体功能，影响IVF妊娠结局。因此使用GnRH-a触发排卵，需加强黄体支持或予以全胚冷冻[6]。但GnRH-a触发排卵辅以改良黄体支持方案仅适用于低OHSS风险者。对于OHSS高风险人群，推荐采用GnRH-ant方案+GnRH-a扳机+全胚冷冻，以同时减少早发及晚发OHSS发生的风险[5-6]。

5.中断FSH(Coasting)：对于高反应人群在控制性促排卵(COH)后期停用Gn，依赖大卵泡惯性作用完成最后的生长和成熟。1993年Sher等[7]提出：当总卵泡数>30个，30%卵泡直径超过15 mm，血E2>6 000 pg/ml(21 960 pmol/L)时，终止Gn使用，而继用GnRH-a，当E2降低至<3 000 pg/ml(10 980 pmol/L)时注射HCG扳机。如Coasting>3 d，E2<1 000 pg/ml(3 660 pmol/L)，则预示不良妊娠结局[8]。最近关于评估coasting在OHSS预防中作用的Cochrane 循证数据库Meta分析[9]结果显示，相对于对照组(不给于coasting)，coasting方案获卵数显著下降，可显著降低OHSS的发生，且不影响妊娠率、流产率及活产率。由于该Meta分析只纳入两项针对coasting和非coasting组比较的RCT研究，所以认为支持coasting有效预防OHSS的证据级别比较低[9]。

6.全胚冷冻：全胚冷冻不能预防由于使用HCG引起的早发OHSS，但可预防晚发OHSS，缩短OHSS病程，减少重度OHSS的发生。随着冷冻技术的改善、复苏周期妊娠率及活产率的提高，全胚冷冻在全球范围使用越来越广泛。据世界辅助生殖协会统计，冷冻复苏周期占ART的比例正逐年增加。2006～2012年冻融胚胎移植(FET)周期数增加了82.5%，而新鲜周期仅增加3.1%[10]。最近的循证学综述库Meta分析结果显示，与鲜胚移植相比，全胚冷冻显著降低OHSS发生率；降低流产率，而累积活产率无明显差异[11]。但全胚冷冻增加了妊娠等待时间(TTP)，延迟了抱婴时间。

二、药物预防

1.二甲双胍：作为胰岛素增敏剂，可降低血管内皮生长因子(VEGF)及AMH产生，降低OHSS发生风险；此外，二甲双胍还可直接作用于卵泡膜细胞，减少雄激素产生，减少卵泡数，降低E2水平。最新的一项纳入9个 RCT的 Meta分析结果提示：二甲双胍可显著降低OHSS的发生，增加临床妊娠率，但不能明显改善IVF活产率[12]。

2.糖皮质激素：可降低VEGF表达，抑制血管舒张，阻止血管通透性的增加，减轻渗出，从而发挥预防OHSS的作用。一项回顾性研究纳入91例高OHSS风险患者，其中治疗组50例，即Gn 第6天给予甲泼尼龙治疗持续至胚胎移植后13 d；对照组41例，未给予药物处理。结果显示治疗组OHSS发生率显著低于对照组(10.0% vs.43.9%)[13]。

3.白蛋白及羟乙基淀粉：白蛋白为一种血浆结合蛋白，可增加血浆胶体渗透压，并与OHSS发生相关的血管活性物质相结合，加快有害物质的清除，以发挥预防OHSS的作用。羟乙基淀粉(HES)为第3代血浆代用品，可有效维持胶体渗透压，抑制炎症介质的表达，减少血管内皮细胞损伤，改善微循环，从而阻断OHSS进展。用法：HCG日或采卵后给药，500 ml/d，静脉滴注3 d或以上。最新的循证学数据库Meta分析结果显示，白蛋白和羟乙基淀粉可有效预防OHSS，但白蛋白可能负面影响IVF妊娠结局[14]。

4.阿司匹林：鉴于OHSS发病机理与VEGF的释放，促使血小板激活，导致组胺、五羟色胺、血小板源性生长因子产生增加继而触发一系列级联反应相关，而阿司匹林可发挥阻断血小板激活的作用，因此可能对预防OHSS有效。一项RCT 研究针对1 192例OHSS高风险人群(既往OHSS病史，多囊卵巢，年龄<30岁)，给予GnRH-ant方案，随机分为两组：阿司匹林组780例，给予阿司匹林口服100 mg(月经D1给药，直至妊娠试验)；对照组412例。结果显示阿司匹林组OHSS发生率明显低于对照组[2/780(0.25%) vs.43/412(8.4%)，P<0.001][15]。

5.卡麦角林：作为一种多巴胺受体激动剂，通过抑制VEGF受体-2磷酸化过程，阻断VEGF诱导的血管通透性增加，达到预防OHSS的作用。一项纳入8个RCT的Meta分析结果显示，HCG日给予卡麦角林0.5 mg/d连续口服一周以上，可降低中重度OHSS风险，且不影响临床获卵数及妊娠率[16]，但目前缺乏其对活产率、流产率及新生儿影响的大样本数据。

6.黄体期给予GnRH-ant：GnRH-ant能有效降低E2水平，阻断OHSS的发展。有研究针对高OHSS风险患者(HCG日20个以上≥11 mm卵泡)，根据有无早期OHSS症状分为2组。研究组(22例)：有早期OHSS症状，取卵后5 d给予醋酸加尼瑞克(ganirelix) 0.25 mg 3 d；对照组(172例)：无早期OHSS症状，未给予GnRH-ant。结果显示两组继续妊娠率、活产率、孕龄、新生儿体重及畸形率均无明显差异，且黄体期给予GnRH-ant的22例患者无1例发展为重度OHSS[17]。

根据2016年美国生殖医学协会(ASRM)的OHSS防治指南，早期识别OHSS高风险人群并尽早进行临床干预至关重要。OHSS高风险预测指标为：AMH>3.4 ng/ml，AFC>24个，≥25个卵泡发育，E2>3 500 pg/ml(12 810 pmol/L) 或获卵数≥24。指南推荐具有良好证据支持的OHSS预防方案如下：对于高反应人群推荐GnRH-ant方案，可减低OHSS风险(Grade A)；对于OHSS高风险人群，推荐GnRH-ant方案+GnRH-a扳机(Grade A)，为改善GnRH-a扳机所致的不良妊娠结局可给予低剂量HCG双扳机或加强黄体支持或予以全胚冷冻；HCG日给予多巴胺激动剂治疗数日有利于预防OHSS(Grade A)。其他有利于预防OHSS的方案包括：PCOS患者给予二甲双胍(Grade A)；阿司匹林预防OHSS(Grade A)；全胚冷冻(Grade B)[6]。

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[编辑：谷炤]

How to prevent OHSS in patients with high ovarian response?

XUBei，JINLei*

ReproductiveMedicineCenter，TongjiHospital，TongjiMedicineCollege，HuazhongUniversityofScience&Technology，Wuhan430030

Ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS) is a serious life-threatening complication associated with controlled ovarian stimulation during assisted reproductive technology(ART).Hyper-response to gonadotrophin stimulation could possibly lead to an increase in OHSS incidence and cycle cancellation.

There is currently a lack of targeted treatment for OHSS.Therefore prevention of OHSS is more important than treatment.Early recognition of risk factors for OHSS can help clinicians to adjust prevention regimens to reduce the risk of OHSS.OHSS prevention strategies include the adjustment of ovarian stimulation protocol and medication prevention.There is good evidence to support administration of GnRH antagonist protocol and using GnRH agonist to trigger oocyte maturation in women at high risk of OHSS.Additional strategies to prevent OHSS include administration of dopamine agonist，aspirin and metformin，as well as cryopreservation of whole embryos.

OHSS prevention； Hyper-response； Medical prevention； Stimulation protocol； IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.003

2017-08-11；

2017-08-15

国家自然科学基金项目(81571439)

徐蓓，女，湖北人，博士，副主任医师，生殖医学专业.(*

)