垂体降调节后促性腺激素启动时机的选择

刘思邈，邓成艳

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

垂体降调节后促性腺激素启动时机的选择

刘思邈，邓成艳*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗过程中，传统的降调节方案已演化为各种各样的个体化促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节。其目的是垂体被抑制得恰到好处，具有合适的LH 水平和E2水平，同时窦卵泡的大小均匀，此时启动促性腺激素(Gn)，卵泡对外源性Gn 敏感性好，错开了卵泡无反应平台期的刺激时间和剂量，降低Gn用药剂量及用药时间，从而减轻患者的经济负担和精神压力，可以获得良好的临床结局。常用的降调节标准是Gn启动前血清E2≤50 pg/m1(183 pmol/L)，LH<5 U/L，卵泡直径5～10 mm及子宫内膜厚度≤5 mm。

体外受精-胚胎移植； 垂体降调节； 促性腺激素； GnRH激动剂

(JReprodMed2017，26(11)：1092-1094)

垂体受药物作用降调节后，呈“暂时性、药物性垂体去势”状态，FSH和LH的分泌受到抑制。FSH降低到基础值以下，导致卵巢内暂时停止卵泡的募集和生长，其结果是基础窦卵泡的大小比较均匀。在促性腺激素(Gn)启动时完全依靠较大剂量的外源性Gn刺激多个卵泡同步生长，以便募集更多的成熟卵泡。而LH处于较低状态，则有效阻止了在Gn刺激卵巢过程中，过早的内源性LH峰，同时增加卵泡与子宫内膜发育的同步性。由于卵母细胞回收数高，还可能改善卵母细胞质量，最终提高了妊娠率。

由于每一个月经周期的卵泡都是新的卵泡，月经周期中的每一天，其下丘脑-垂体-卵巢轴所处的状态都是不同的。进行垂体降调节所选择的时机(月经周期的哪一天)、药品(不同的品牌)、剂型(长效与短效)、剂量、用药时间长短的不同，导致所产生的“一过性升高”(“flare-up”)不一致以及随后的垂体上促性腺激素释放激素(GnRH)受体被消耗的时间不同，其达到垂体脱敏所需时间因人而异[1]。垂体完全降调节所需天数存在个体差异，无论给予患者怎样的个体化促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节，重要的是要达到充分降调节后再启动Gn。达到垂体降调节所需时间的长短似乎不影响控制性促排卵(COH)结果及临床妊娠率，但较早达到降调节者临床妊娠率有增高趋势[2]。

患者个体化的差异，呈现出垂体降调后，Gn启动时垂体的受抑制程度不一致。Gn启动时垂体可能处于四种状态：(1)垂体被抑制不足；(2)垂体被抑制过度；(3)垂体被抑制的恰到好处；(4)垂体被抑制过度后垂体部分功能恢复。

垂体被抑制不足的可能性比较小，但如果垂体降调不足，尚未达到充分降调，可能导致内源性、外源性Gn同时控制卵泡发育，导致卵泡发育不均匀，以及可能产生内源性LH峰，导致卵泡过早黄素化，从而影响获卵、受精、胚胎质量及妊娠结局。

垂体降调节后，垂体被抑制过度时常发生，如果垂体抑制过深，内源性LH值极低，E2处于极低值状态，导致卵细胞上Gn受体处于明显抑制状态，De Placido等[3]认为，此时卵泡存在一段“无反应期”。若在“无反应期”内开始进行卵巢刺激，卵泡对外源性Gn表现出药物不敏感，或对药物反应低下，导致Gn 使用天数延长、Gn 用量增大；而大剂量Gn的使用，又可能导致后续的卵巢反应过度，卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率的增加，影响临床结局。

垂体被抑制的恰到好处和垂体虽被抑制过度之后但部分功能恢复，即此时具有合适的LH 水平和E2水平，同时窦卵泡的大小均匀。此时启动Gn，卵泡对外源性Gn 敏感性好，错开了卵泡无反应平台期的刺激时间和剂量，降低Gn用药剂量及用药时间，从而减轻患者的经济负担和精神压力，可以获得良好的临床结局。

给予GnRH-a，初期与垂体细胞的受体结合后马上引起“flare up”，在用药5～7 d后FSH和LH开始下降，14 d之内(10～14 d)降低到基础值以下，垂体呈暂时性药物去势状态。垂体达到降调节标准有LH测定、E2水平、子宫内膜厚度以及卵泡大小等。由于检测方法以及判定标准不同，目前衡量垂体降调节达到的标准尚难以统一。常用的降调节标准是Gn启动前血清E2≤50 pg/m1(183 pmol/L)，LH<5 U/L，卵泡直径5～10 mm及子宫内膜厚度≤5 mm。

Gn启动时LH水平对妊娠结局的影响

LH是把双刃剑，LH对于卵泡正常发育和内膜容受性都是必需的。

卵泡的生长符合“两细胞两促性腺激素”理论，若血清LH水平过低，则使得E2合成减少，药物刺激卵巢过程中卵泡发育缓慢，卵泡数目减少，迫使增加Gn用量和Gn天数；反之，若LH水平过高，早卵泡期过高的LH会引起卵巢雄激素分泌过多，导致卵泡闭锁和影响卵母细胞质量。随后生长的卵泡可能过早黄素化，胚胎质量差，有研究认 为垂体降调节后LH水平在0.5～2.5 U/L之间均可以获得正常卵巢反应[4]。

降调节后LH的过低水平会影响卵泡发育和卵母细胞质量，当早卵泡期血清LH<1 U/L时，卵泡液中E2浓度降低，卵母细胞成熟和受精能力都下降，卵泡期延长，获得的胚胎减少。Gn用量增大，时间延长。但在卵巢过度抑制(LH<0.1 U/L)时，外源性给予LH会增加卵母细胞的成熟度和胚胎的质量[5]。

LH还可以直接作用于子宫内膜LH受体，支持内膜的发育，改善容受性。

内源性LH分泌逐渐恢复也会改善卵母细胞的质量和内膜的作用，显著提高临床妊娠率。

Gn启动时E2水平对妊娠结局的影响

垂体降调满意后，卵巢处于相对静止状态，血清E2水平低于或相当于早卵泡期水平，血清E2≤20～50 pg/m1(73.2～183 pmol/L)，窦卵泡大小均匀。血清E2水平与窦卵泡数目及大小有一定关系，窦卵泡数目愈多，尤其是具有直径8～9 mm的卵泡，血清E2水平可能会升高至50～60 pg/m1(183～219.6 pmol/L)左右；若窦卵泡直径均<4 mm，血清E2水平时常<20 pg/m1(73.2 pmol/L)。如果血清E2水平呈现与卵泡状态不符合的升高，则寓意着垂体降调节作用不足，卵泡已在外源性Gn启动之前开始募集，影响药物刺激卵巢时卵泡发育的同步性。如果E2水平过低时启动外源性Gn，则卵泡发育缓慢，往往增加Gn用量来促进卵泡发育，大剂量的Gn使用可能会导致晚卵泡期血清E2水平过高，增加OHSS风险。

综上所述，降调后Gn启动时间、剂量与妊娠结局有关，衡量降调节标准尚不能统一，对于Gn的启动时间存在争议。如何选择适宜的Gn启动时间还需要根据患者个体情况及不同的降调节方案而定。在COH 中，灵活选择GnRH-a 降调节天数和Gn 启动日，制定个体化COH方案，有助于获得良好的结局。

[1] Albuquerque LE，Tso LO，Saconato H，et al. Depot versus daily administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary down regulation in assisted reproduction cycles[DB].Cochrane Database Syst Rev,2013,(1)：CD002808.

[2] Loutradis D，Drakakis P，Kallianidis K，et a1.The effect of the duration of GnRH-agonist down regulation before ovarian stimulation on the biological and clinical outcome after intracytoplasmic sperm injection[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1998，80：251-255.

[3] De Placido G，Alviggi C，Perino A，et a1.Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH(rFSH) step up protocol during controlled ovarian stimulation in women with initial inadequate in normogonadotrophic ovarian response to rFSH： a multicentre，prospective，randomized controlled trial[J].Hum Reprod，2005，20：390-396.

[4] Alviggi C，Clarizia R，Mollo A，et al. Outlook：who needs LH in ovarian stimulation[J/OL].Reprod Biomed Online，2006，12：599-607

[5] Tesarik J，Mendoza C.Effects of exogenous LH administration during ovarian stimulation of pituitary down regulated young oocyte donors on oocyte yield and developmental competence[J].Hum Reprod，2002，7：3129-3137

[编辑：谷炤]

学术性、科学性、专业性的展示平台——

生 殖 医 学 杂 志 2018年征订工作启动

主管单位：国家卫生和计划生育委员会

主办单位：国家卫生计生委科学技术研究所

中国医学科学院北京协和医院

主 编：郎景和

办刊宗旨：为男女性生殖生理、辅助生殖技术、生育调节、生殖疾病、遗传等方面的基础研究和临床诊治提供学术论坛，介绍生殖医领域的研究成果，推广新技术和新方法。

栏目设置：专家论坛 临床研究 综述 实验研究 短篇论著 技术与方法 病例报告 基层生殖健康等

核心期刊：中国科技核心期刊

中国科技论文统计源期刊

中国生物医学核心期刊

读者对象：主要是从事生殖医学临床、计划生育研究、避孕药具研制、遗传优生及生殖生物学方面的科技人员、广大医务人员和计划生育工作者。

刊物概况：月刊，为大16开本，96页，全铜版纸印刷，国内外公开发行。

每期定价12.00元，全年12期，共144元(含邮费)。

订 阅 指 南

一、邮局订阅

邮发代号80-419

二、银行汇款

开户名：中国计划生育学杂志社

开户行：中国银行北京中关村南大街支行

账 号：320756516291

注：现《生殖医学杂志》出版单位为中国计划生育学杂志社。发票均由中国计划生育学杂志社开具。可随时办理本刊征订及补订手续。

请邮件回复发票抬头、税务信息及订刊详细信息。我刊联系电话：010-69155670 联系人：杨艳侠

Email：1399668426@qq.com

Selection of gonadotropin start timing after pituitary down regulation

LIUSi-miao，DENGCheng-yan*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730

During IVF-ET cycles，individual pituitary down-regulation protocol with GnRH agonist has been developed on the basis of the traditional down-regulation protocol.The aim of down-regulation is to achieve a proper level of LH and E2，while the size of antral follicles is uniform.The follicles are sensitive to the gonadotropin(Gn) at this time，so the doses and duration of Gn administration are decreased.As a result，a better clinical outcome can be reached and the economic burden of patients also can be reduced.There are several indicators for Gn start timing in the down-regulation protocols：serum E2level≤183 pmol/L，LH<5 U/L，the diameter of follicles range from 5 mm to 10 mm and the thickness of endometrium ≤5 mm.

IVF-ET； Pituitary down regulation； Gonadotropin； GnRH agonist

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.008

2017-08-23；

2017-09-20

刘思邈，女，黑龙江哈尔滨人，医师，妇产科学专业.(*

)