不同剂量乌司他丁对轻中度急性呼吸窘迫综合征的临床疗效

杜全胜，殷 钢，何 聪，付 优，龙 玲，申丽旻,赵鹤龄

·药学与临床·

不同剂量乌司他丁对轻中度急性呼吸窘迫综合征的临床疗效

杜全胜，殷 钢，何 聪，付 优，龙 玲，申丽旻,赵鹤龄

目的 观察不同剂量乌司他丁治疗轻中度急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的临床效果。方法 选取2014年6月—2016年6月我院收治的ARDS 60例，按照随机数字表法分为对照组、低剂量组及高剂量组，每组各20例。三组均予常规治疗，在此基础上低剂量组、高剂量组分别予10万单位、30万单位乌司他丁静脉滴注、3/d，连用7 d，分别于治疗前及治疗第8天记录各组的氧合指数，并进行急性生理和慢性健康(APACHEⅡ)评分，计算28 d病死率、重症监护病房(ICU)病死率及ICU住院时间。结果 治疗前各组氧合指数、APACHEⅡ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后各组氧合指数较治疗前均显著升高(P<0.05)，APACHEⅡ评分显著降低(P<0.05)；与对照组比较，治疗后低剂量组和高剂量组氧合指数显著升高(P<0.05)，APACHEⅡ评分显著降低(P<0.05)；与低剂量组比较，治疗后高剂量组氧合指数明显升高(P<0.05)；APACHEⅡ评分无显著性差异(P>0.05)。与对照组比较，低剂量组和高剂量组28 d病死率、ICU病死率及ICU住院时间均显著降低(P<0.05)，低剂量组与高剂量组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 乌司他丁可改善轻中度ARDS患者的氧合状态，降低APACHEⅡ评分、28 d病死率及ICU死亡率，减少ICU住院时间。

呼吸窘迫综合征，成人；乌司他丁；疗效比较研究

乌司他丁是人尿胰蛋白酶抑制剂，存在于人体的尿液、血浆和所有器官中，可抑制全身炎症和蛋白水解，改善微循环，保护细胞膜，降低血管通透性[1]，常用于治疗急性胰腺炎和脓毒性休克。目前，多项研究表明乌司他丁可用于肺保护，推测可能与急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 和脓毒症的发病机制有关[2]。然而，关于是否推荐乌司他丁作为治疗ARDS的标准药物目前尚无统一定论，且其治疗ARDS的剂量与疗效之间的关系国内外研究较少。在现有乌司他丁治疗ARDS的临床研究中，其使用剂量相差较大，患者病情轻重不一，入选标准多依据旧ARDS诊断标准[3-9]。因此，本研究旨在探讨不同剂量乌司他丁在轻中度ARDS治疗中的剂效关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月—2016年6月在我院确诊并住院治疗的ARDS 60例，均符合2012年欧洲重症医学年会制定的ARDS诊断标准[10]，且均诊断为轻度或中度ARDS，其中原发疾病为重症肺炎22例，创伤及重症胆管炎各9例，大手术后8例，重症急性胰腺炎及严重脓毒症各6例。采用随机数字表法，将60例随机分为对照组、低剂量组和高剂量组，每组各20例，三组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准，家属均知情同意并签署治疗同意书。

表1 轻中度急性呼吸窘迫综合征采用不同方法治疗的三组一般资料比较(n=20)

注：对照组予常规治疗，低剂量组在常规治疗基础上予10万单位乌司他丁静脉滴注，高剂量组在常规治疗基础上予30万单位乌司他丁静脉滴注；APACHEⅡ评分即急性生理和慢性健康评分

1.2 纳入选及排除标准 纳入标准：①年龄18～85岁，男女不限；②在已知诱因下，新出现或原有呼吸系统症状加重后一周内发病；③X线胸片或胸部CT可见双肺透光度减低，不能完全用胸腔积液、肺叶不张或结节解释；④无法用心功能衰竭或液体负荷过多解释的呼吸衰竭，若无危险因素，则需客观评估(如心脏超声检查)排除静水压升高的肺水肿；⑤低氧血症：轻度：呼气末压(PEEP)/持续气道正压通气(CPAP)≥5 cmH2O时，200 mmHg<氧合指数≤300 mmHg；中度：PEEP/CPAP≥5 cmH2O时,100 mmHg<氧合指数≤200 mmHg；⑥3个月内未参加任何药物试验；⑦需有创机械通气治疗。排除标准：①含肺在内的4个或以上的多脏器功能障碍者；②孕妇及哺乳期妇女；③不能对诱发因素进行有效治疗；④对乌司他丁过敏者。

1.3 治疗方法 3组均予机械通气(保护性肺通气策略)、抗感染、营养支持、血液净化、去除病因和对症支持治疗等常规治疗。在此基础上低剂量组、高剂量组分别予10万单位、30万单位乌司他丁(广东天普生物化学制药有限公司，国药准字H19990133)加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注3/d，连用7 d。

1.4 观察指标 分别于治疗前及治疗第8天记录各组的氧合指数，并进行急性生理和慢性健康(APACHEⅡ)评分，同时计算28 d病死率、重症监护病房(ICU)病死率及ICU住院时间。

2 结果

2.1 不同剂量乌司他丁对氧合指数的影响 治疗前各组氧合指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后各组氧合指数较治疗前均显著升高(P<0.05)。与对照组比较，治疗后低剂量组和高剂量组氧合指数均显著升高(P<0.05)；与低剂量组比较，治疗后高剂量组氧合指数明显升高(P<0.05)，见表2。

2.2 不同剂量乌司他丁对APACHEⅡ评分的影响 治疗前各组APACHEⅡ评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后各组APACHEⅡ评分均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗后低剂量组和高剂量组APACHEⅡ评分均明显降低(P<0.05)；治疗后低剂量组与高剂量组APACHEⅡ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 轻中度急性呼吸窘迫综合征采用不同方法治疗的三组氧合指数比较

注：对照组予常规治疗，低剂量组在常规治疗基础上予10万单位乌司他丁静脉滴注，高剂量组在常规治疗基础上予30万单位乌司他丁静脉滴注。与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05；与低剂量组比较，eP<0.05

表3 轻中度急性呼吸窘迫综合征采用不同方法治疗三组APACHEⅡ评分比较分)

注：对照组予常规治疗，低剂量组在常规治疗基础上予10万单位乌司他丁静脉滴注，高剂量组在常规治疗基础上予30万单位乌司他丁静脉滴注；APACHEⅡ评分即急性生理和慢性健康评分。与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3 不同剂量乌司他丁对28 d病死率、ICU病死率及ICU住院时间的影响 与对照组比较，低剂量组和高剂量组28 d病死率、ICU病死率及ICU住院时间均显著降低(P<0.05)；低剂量组与高剂量组比较差异无统计学意义(P>O.05)，见表4。

表4 轻中度急性呼吸窘迫综合征采用不同方法治疗三组28 d及ICU病死率和住院时间比较

注：对照组予常规治疗，低剂量组在常规治疗基础上予10万单位乌司他丁静脉滴注，高剂量组在常规治疗基础上予30万单位乌司他丁静脉滴注；ICU即重症监护病房。与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

ARDS是常见重症，是患者入住ICU的直接和间接原因。目前尚无预防和治疗ARDS的有效药物。早期炎症失调可对ARDS的发展和预后产生重要影响[11]。在过去的20年间，ARDS死亡率从40%～70%降至30%～40%，有学者认为，这一状况的改善部分归功于临床对脓毒症有了进一步的了解与有效的治疗方法。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，可抑制多种水解酶(如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、髓过氧化物酶、水解蛋白酶等)的活性，与丝氨酸蛋白酶结合可拮抗毒性蛋白酶，从而实现对细胞和组织最直接的保护[12-14]。临床常用于治疗脓毒症,可降低严重脓毒症患者的死亡率[15-17]。相关研究证实乌司他丁的疗效与剂量呈正相关性[18-19]，有明确的剂量依赖性[20]。目前，乌司他丁对呼吸系统疾病多方面的治疗保护作用逐渐被重视，其中对ARDS的治疗效果亦获得了越来越多的关注[21-23]。相关研究显示，乌司他丁主要作用于炎症细胞、炎症介质及氧自由基，从而保护肺功能[24-26]。目前尚无高质量循证医学证据报道，但临床研究推荐应用乌司他丁治疗ARDS。

近年相关研究显示，乌司他丁可显著改善氧合指数，降低APACHEⅡ评分、病死率及ICU住院时间，但均为单一剂量与对照组之间的比较[27-35]。本研究从不同剂量观察其与临床疗效的相关性，结果显示，乌司他丁可显著改善氧合指数，降低APACHEⅡ评分、28 d病死率、ICU死亡率及ICU住院时间，且高剂量组氧合指数较低剂量组显著升高，差异有统计学意义，但高剂量组与低剂量的APACHEⅡ评分、28 d病死率、ICU死亡率及ICU住院时间差异无统计学意义。

综上所述，乌司他丁能改善轻中度ARDS患者的氧合状态，呈明显的剂效关系，同时降低APACHEⅡ评分、28 d病死率及ICU死亡率，减少ICU住院时间，但本研究样本量小，需进一步对其疗效和安全性进行高质量的随机对照试验研究。

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Clinical Effects of Different Doses of Ulinastatin in Treatment of Patients with Mild and Moderate ARDS

DU Quan-sheng1， YIN Gang2, HE Cong1, FU You1, LONG Ling1, SHEN Li-min1, ZHAO He-ling1

(1.Intensive Care Unit, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China; 2. Department of Military Hygiene Support, Zhengzhou Combined Logistics Support Centre, Zhengzhou 450000, China)

Objective To observe clinical effects of different doses of Ulinastatin in treatment of patients with mild and moderate acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods A total of 60 patients with mild and moderate ARDS admitted during June 2014 and June 2016 were divided into control group (n=20), low dose group (n=20) and high dose group (n=20) according to random digits table. All patients received conventional therapy， and then low and high dose groups were added with 100,000U and 300,000U (TID) Ulinastatin by iv gtt (3/d for continuous 7d). Values of oxygenation indexes were recorded, and acute physiology and chronic health evaluation (APACHEⅡ) scores were detected before treatment and on the 8thd of treatment, and mortality on the 28thd after treatment, ICU mortality and the length of ICU stay were also calculated. Results There were no significant differences in oxygenation indexes and APACHEⅡ scores among the three groups before treatment (P>0.05). After treatment, oxygenation indexes were significantly increased, and APACHEⅡ scores were significantly decreased among three group (P<0.05); oxygenation indexes were significantly increased, while APACHEⅡ scores were significantly decreased in low and high dose groups compared with those in control group (P<0.05); oxygenation index was significantly increased (P<0.05), but there was no significant difference in APACHEⅡ score in high dose group compared with those in low dose group (P>0.05). Compared with those in control group， values of mortality on the 28thd after treatment, ICU mortality and the length of ICU stay were significantly decreased in low and high dose groups after treatment (P<0.05), but there were no significant differences in above values between low and high dose groups (P>0.05). Conclusion Ulinastatin can improve oxygenation condition, decrease APACHEⅡ scores and mortality on the 28thd and ICU mortality and shorten the length of ICU stay in patients with mild and moderate ARDS．

Respiratory distress syndrome, adult; Ulinastatin; Comparative Effectiveness Research

河北省医学科学研究重点课题计划(ZD20140001)；河北省自然基金资助项目(H2014307002)；河北省食品药品监督管理局2015年度食品药品安全科技项目计划(ZD2015009)；河北省中医药管理局科研计划项目(2015143)

050051 石家庄，河北省人民医院重症医学科(杜全胜、何聪、付优、龙玲、申丽旻、赵鹤龄)；450000 郑州，郑州联勤保障中心卫勤处(殷钢)

赵鹤龄，E-mail:Zhheling@sina.com

R563.8

A

1002-3429(2017)03-0088-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.033

2016-12-12 修回时间：2017-01-17)