肝癌协同治疗的最新研究进展

本刊记者/于新怡

肝癌是我国高发的恶性肿瘤之一，目前在我国常见恶性肿瘤中位列第四位，肿瘤致死病因中位列第三位，每年约有11 万人死于肝癌，平均患病年龄为44 岁，以男性居多。由于肝癌潜伏期长、发展迅速、恶性程度高，使得肝癌患者呈现5 年生存率低、复发率高的特点，严重危害着人类的身体健康。医学界普遍认为，光热治疗法与化疗协同治疗进展期肝癌有很大的潜力，但一直以来，如何实现同时将精准剂量的化疗药物和光敏剂输送到肿瘤部位成为难点。日前，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的研究员开发了Janus 型金介孔二氧化硅纳米粒子，或可破此难题。

肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌两类。原发性肝癌是指来源于肝脏细胞、胆管细胞、间叶组织等肝脏本身的恶性肿瘤，病因和发病机制尚未确定，目前认为是多因素、多步骤的复杂过程，与肝硬化、酒精、病毒性肝炎、黄曲霉素、饮水污染等因素有关。继发性肝癌的发病原因是癌细胞通过血液循环系统入侵肝脏或直接侵润肝脏所致。一般来说，早期小肝癌的5 年治愈率高于80%，10 年治愈率超过50%，但由于易被人们忽视，因此常会延误最佳治疗时机而发展为进展期肝癌，加大了治疗难度。

进展期肝癌高度恶性，仅通过手术治疗、化学药物治疗、放射治疗、中药治疗等单一治疗方法难以达到令人满意的治疗效果，不能有效控制肝癌的发展。为提高治疗效果，常采用多学科综合治疗的手段。化疗是一种传统的肝癌治疗手段，许多已无法通过手术切除的进展期肝癌可通过化疗进行医治，但因其具有靶向性差、毒副作用大的特点，治疗效果较差且会对正常细胞造成损伤。近年来，研究人员发现，将化疗和其他治疗手段综合诊疗效果较好，可在提高癌症治疗效果的同时，克服单一治疗模式的缺陷。

光热治疗法是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源（一般是近红外光）的照射下将光能转化为热能，以此杀死癌细胞的一种新型治疗方法，目前尚处在研究阶段。由于光热治疗法具有良好的光热转换效率，毒性较低，材料易功能化，可在表面修饰药物分子、光敏剂等，因此会减少患者的治疗时间以及患者的痛苦，并产生较小的副作用，具有很大的潜力。研究表明，光热治疗和化疗具有很好的协同效果及临床转化潜能，但如何实现同时将精准剂量的化疗药物和光敏剂输送到肿瘤部位，以达到最大的治疗效果，成为了这种综合治疗的难题。

近日，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的研究员开发出一种纳米粒子——Janus 型金介孔二氧化硅纳米粒子，利用该粒子担载化疗药物阿霉素，成功实现了对肝癌的光热治疗和化疗的协同治疗，相关成果论文已发表在今年第六期英国皇家化学学会刊物《先进》上。Janus 型金介孔二氧化硅纳米粒子是由金纳米棒和介孔二氧化硅两部分组成。金纳米棒作为光敏剂可以通过表面等离子共振效应诱导近红外光转化成热能杀死肿瘤细胞，而介孔二氧化硅由于其表面的可修饰性和极好的介孔性质，可以用于担载运输化疗药物。这种复合型纳米粒子可以将光敏剂和化疗药物同时输送到肿瘤部位，发挥两种模式协同治疗的效果。该纳米粒子相比于传统的核壳结构，具有明显的结构优势，即金纳米棒裸露在外，与介孔二氧化硅互不干扰，因此相比于被二氧化硅包裹着的金纳米棒具有更强的光热转化能力。

经过实验表明，Janus 型金介孔二氧化硅纳米粒子具有均一的形貌、极好的表面等离子共振波长和极高的表面积，载药后不仅展现了较高的药物担载能力，且呈现了pH 响应性释药的特点：酸性条件下缓慢释放药物，中性条件下几乎不释放药物。由于肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微环境，因此该纳米载药系统对其具有很强的杀伤力，而对正常细胞几乎没有副作用。在细胞实验中，协同治疗组对人体肝癌HepG2 细胞的抑制率明显高于化疗组和光热治疗组，而对正常人体肝细胞HL-7702 展现了较低的杀伤性。

中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的研究员表示，未来将从3 个方面来解决临床应用问题。一是纳米粒子在血液中易出现免疫清除、沉降等问题，需在该纳米载药系统表面修饰细胞膜，保证药物能够输送至肿瘤部位。二是仍需进一步提高系统的靶向性，通过在纳米载体上偶联生物素来提高对肿瘤细胞的识别。三是要提高纳米载药系统的生物安全性，引入特殊的降解基团，使纳米粒子被人体生物酶降解，降低毒性积累。