结直肠癌患者手术前后血清TGF-β1下降水平与预后的关系

2017-04-04王本军韩玮玮解广东白克运

山东医药 2017年34期

关键词：无瘤生存期直肠癌

王本军，韩玮玮，解广东，白克运

(1山东中医药大学附属医院，济南250014；2山东中医药大学)

结直肠癌患者手术前后血清TGF-β1下降水平与预后的关系

王本军1，韩玮玮1，解广东2，白克运1

(1山东中医药大学附属医院，济南250014；2山东中医药大学)

目的分析结直肠癌手术前后血清转化生长因子β1(TGF-β1)下降水平与预后的关系。方法选择TNM 分期为Ⅱ～Ⅲ期的结直肠癌患者114例，术前未行新辅助化疗或放疗，均行结直肠癌根治切除术，术后采用FOLFOX4方案化疗12个周期；分别于术前及术后第1周取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清TGF-β1；术后均至少随访3年，观察复发转移情况，统计无瘤生存期。结果结直肠癌患者术后较术前血清TGF-β1水平降低(P<0.05)，血清TGF-β1下降率为37%±17%、中位数为39%。114例患者中，术后复发转移38例，无瘤生存期(29.17±10.81)个月，无瘤生存率为66.7%(76/114)。其中，血清TGF-β1下降率≥39%者中发生复发转移者少于下降率<39%者(P<0.05)。Pearson相关分析显示，血清TGF-β1下降水平与结直肠癌复发或转移患者3年无瘤生存期呈正相关(r=0.414，P=0.01)。血清TGF-β1下降率≥39%者无瘤生存率为78.9%(45/57)，高于<39%者的54.4%(31/57)，P<0.05。结论结直肠癌患者术后第1周血清TGF-β1水平较术前显著降低，其下降程度较大者预后较好，可为结直肠癌患者预后判断提供参考。

结直肠癌；转化生长因子 1；疾病预后；无瘤生存期

转化生长因子 1(TGF-β1)是一种多功能的多肽类生长因子，对结直肠癌的发生及发展具有双向作用。在正常组织及癌变早期，TGF-β1诱导上皮细胞凋亡而发挥抑制癌变的作用；随着肿瘤的进展，肿瘤细胞对TGF-β1诱导的抑制信号失去敏感性，TGF-β1逐渐发挥抑制免疫应答，促进肿瘤血管及肿瘤基质形成、侵袭、转移等多种生物活性[1]。TGF-β1在评价结直肠癌患者术后预后方面具有一定的敏感性和特异性[2]，但目前研究主要集中在测定TGF-β1浓度高低来判断预后，而动态监测其下降水平评估结直肠癌手术患者预后的报道较少。因此，本研究观察了结直肠癌患者术前及术后1周时血清TGF-β1下降水平与预后的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2012年8月～2014年5月在山东省中医院肛肠科行结直肠癌根治切除术治疗，且术后按AJCC7.0标准 TNM 分期为Ⅱ～Ⅲ期，术前未行新辅助化疗或放疗且随访资料完整者114例。患者中男80例,女34例；年龄32～73岁，平均51.7岁； TNM分期Ⅱ期52例，Ⅲ期62例。

1.2 治疗方法患者均由本院同一组医生行结直肠癌根治切除术，手术过程顺利，术后均行常规抗感染治疗及营养支持；术后第14天开始行常规化疗，均采用FOLFOX4方案，14 d为1个周期，共化疗12个周期。

1.3 血清TGF-β1检测方法分别于术前及术后第1周抽取清晨空腹外周静脉血2～5 mL，采用EDTA-Na2抗凝，3 000 r/min离心5 min，取血清-80 ℃冰箱保存待测。采用 ELISA法检测血清TGF-β1，试剂盒由上海博蕴生物科技有限公司提供，操作严格按试剂盒说明进行。血清TGF-β1下降率=(术前TGF-β1-术后第1周TGF-β1)/术前TGF-β1×100%。

1.4 预后观察方法术后均至少随访3年或出现复发或转移时截止，随访方式包括电话、门诊及返院复诊。如临床怀疑肿瘤复发，复查血清 CEA、CA19-9水平升高，行电子结肠镜检查、胸腹盆腔CT扫描，必要时可行PET-CT检查来判定结直肠癌复发。无瘤生存期定义为手术日至肿瘤复发、转移或者任何原因引起死亡的时间。

2 结果

2.1 血清TGF-β1检测结果本组患者手术前后血清TGF-β1水平分为(1.34±0.16)、(0.85±0.27)ng/mL，术后较术前血清TGF-β1水平降低(P<0.05)，血清TGF-β1下降率为37%±17% 、中位数为39%。

2.2 预后随访结果患者均获得有效随访，无失访病例。114例患者中，术后复发转移38例，无瘤生存期(29.17±10.81)个月，无瘤生存率为66.7%(76/114)。其中，血清TGF-β1下降率≥39%的57例患者中复发转移12例，<39%的57例患者中复发转移26例，两者复发转移情况比较P<0.05。

2.3 血清TGF-β1下降水平与结直肠癌患者预后的关系 Pearson相关分析显示，血清TGF-β1下降水平与结直肠癌复发或转移患者患者3年无瘤生存期呈正相关(r=0.414，P=0.01)。血清TGF-β1下降率≥39%者无瘤生存率为78.9%(45/57)，高于<39%者的54.4%(31/57)，P<0.05。

3 讨论

据统计，我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第3位、病死率居第5位，每年新发已超过 17 万例、死亡近10万例[4]。并且，随着社会的发展，结直肠癌的发病率仍呈明显上升趋势[5]；手术切除、放疗、化疗是治疗结直肠癌的主要手段，但其复发转移而导致的死亡仍居高不下。如何判断患者的预后，提高患者生理功能和生活质量，提高5年生存率，成为外科治疗的最终目标[6]。

TGF-β1是一种具有潜力的靶向调控多效分子，由112个氨基酸构成，是TGF中含量最高、表达最丰富的亚型，也是目前已知的与肿瘤关系非常密切且具有代表性的细胞因子，广泛参与细胞的分化、增殖、形态改变、黏附、转移、细胞外基质产生及凋亡等[7]。在结直肠癌的发生、发展中，TGF-β1表现出多种生物学效应。在癌症发生的早期，TGF-β1转录后可抑制癌基因C-myc 的表达，使细胞分裂间期停滞于DNA合成前期，从而发挥生长抑制、促进凋亡、保持基因稳定等抑制癌细胞因子的作用；随着病情的发展，癌细胞对TGF-β1抑制作用失去敏感性，TGF-β1的异常表达大量增加，通过与血管内皮生长因子的协同作用，促进肿瘤血管生成，进而加速癌细胞的浸润、转移，并发挥免疫抑制的作用。这种双向作用亦可见于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤[8～11]。

在结直肠癌术后，因高度表达TGF-β1蛋白的肿瘤组织被切除，患者血清TGF-β1水平均有不同程度下降。临床研究[12]证实，患者术后体内TGF-β1水平与其预后密切相关。例如，黄永红等[13]观察50例结直肠癌患者和25例健康体检者外周血TGF-β1水平，发现结直肠癌患者术前外周血TGF-β1水平明显高于术后以及健康对照者，差异有统计学意义；并且，外周血TGF-β1水平与肿瘤大小呈正相关，并随肿瘤分期的进展而升高。故其认为TGF-β1表达与肿瘤的恶性程度相关，可用于评价结直肠癌患者的预后，又可为基于抗TGF-β1的靶向免疫治疗提供临床依据，这与本研究的结果类似。王梦洁等[14]观察了结直肠癌术后发生转移者44例、未发生转移者59例，术后转移者血清TGF-β1水平明显高于未转移者，差异具有统计学意义；其认为TGF-β1与结直肠癌的发生、发展具有显著的相关性，且在肿瘤的转移中可能起到关键作用。此外，国外相关研究报道，切除的肿瘤组织中TGF-β1的表达水平可作为独立因子预测结直肠癌的复发；通过长期的随访发现，只有中高水平表达TGF-β1的结直肠癌患者出现了肿瘤的复发，所有低水平表达者获得了长期无瘤生存[9]。亦有相关文献[15]报道，结直肠癌根治性手术切除的患者，术后切除的肿瘤组织中TGF-β1高水平可用于预测肝转移。因此，TGF-β1可以作为结直肠癌术后监测预后的一个重要参考指标。

本研究引入TGF-β1下降率的概念，可以降低个体差异对血清TGF-β1值的影响，并以114例结直肠癌术后患者的TGF-β1下降率的中位数为界进行分析。结果显示，所有患者行结肠癌或直肠癌根治术后血清TGF-β1水平皆有不同程度地下降，术后高下降率者复发或转移率明显低于低下降率者，差异具有统计学意义。复发或转移患者血清TGF-β1下降率与无瘤生存时间呈显著正相关，血清TGF-β1下降率越高，3年内无瘤生存期越长；从Kaplan-Meier生存曲线也显示，TGF-β1高下降率者的3年无瘤生存率显著高于低下降率者。分析其产生机制可能是:①结直肠癌患者术后TGF-β1水平高，对机体免疫系统抑制作用强，则癌细胞易逃脱机体的免疫监视而扩散转移，促进了肿瘤的发生与发展，反之则抑制了肿瘤的发生与发展。②高水平的TGF-β1导致机体内血管内皮生长因子表达过度，促使瘤体的血管生长加速，血供增加；并且，其促进了细胞外基质的合成，减少其降解，从而改善了癌细胞生长、转录的局部环境，增强了其侵袭能力，引起肿瘤的快速生长。因此，TGF-β1下降水平对结直肠癌术后患者的临床治疗、预后判断有重要参考价值；下降水平较高者复发转移率低，无瘤生存期长，患者预后越好。但是，本研究样本量相对较少，并且未对结直肠癌患者其他指标的相关性深入研究；今后可继续增加相关指标，进行大样本量的多中心临床研究。

总之，监测手术治疗前后结直肠癌患者血清TGF-β1下降水平对了解病情、观察手术疗效和判断预后均具有实践指导意义，并可为个体化靶向治疗提供可信的依据，患者术后应用化疗、放疗可以TGF-β1为特异性靶点，联合新型靶向药物阻断其生物学功能，从分子水平逆转肿瘤的侵袭，从而达到治疗的目的。

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