多学科治疗团队在胃癌诊治中的应用

于健春 康维明 马志强 叶欣 黄亚楷

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多学科治疗团队在胃癌诊治中的应用

于健春 康维明 马志强 叶欣 黄亚楷

胃癌病人的管理是复杂的，需要多个专业的专家共同协作，所以多学科治疗团队(multidisciplinary team,MDT)便应运而生。从肿瘤分期的评估开始，以及随后的新辅助化疗(放化疗)、手术、术后化疗(放化疗)甚至肿瘤复发之后的姑息治疗或转化治疗，MDT团队成员便开始共同讨论，为病人制订最优的治疗方案，延长病人生存期，提高病人生存质量。本文通过简要介绍我院胃癌MDT小组的工作经验，希望可促进我国MDT制度的建立，提高我国胃癌的诊治水平。

胃癌； 多学科治疗团队

2015年，我国有4 292 000个恶性肿瘤新发病例，同时，还有2 814 000例病人死于恶性肿瘤。其中胃癌是我国第二高发的恶性肿瘤，同时也是排名第二位导致死亡的恶性肿瘤[1]。虽然说近年来胃癌的诊断和治疗有了长足的进步，但整体而言胃癌病人预后差，总体疗效难以令人满意。因此，为了能够对胃癌病人进行精确的诊断、分期及治疗，就要求外科医师、内科医师、放射科医师、病理科医师、肿瘤科医师及放疗科医师团结协作，合作分工。但是，传统的诊疗模式要求病人自行到各专科就诊，各专科医师又针对病人不同病情制订诊疗方案，这样就可能会导致诊治时机的延误以及一些诊治的偏差。所以，多学科治疗团队(multidisciplinary team,MDT)的工作模式被正式提出，提倡团结协作对恶性肿瘤病人进行诊治，且日益受到临床医师的重视。本文回顾北京协和医院胃癌MDT组建的过程，总结相关经验以促进国内胃癌MDT的发展。

一、MDT的概念及历史

MDT指的是临床多学科工作团队，针对某一疾病进行的临床讨论会，从而制定出治疗方案。MDT小组一般包括多个学科的专家，形成相对固定的专家组，针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出诊疗意见的临床工作模式。在肿瘤疾病的工作团队中，通常包括肿瘤外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、影像科、病理科及护理团队，基础研究团队。2009年美国临床肿瘤学会年会提出“肿瘤医疗个体化”理念，即通过MDT协作诊疗模式，以病人为中心和以多学科专家组为依托的诊疗模式有机结合，保障病人得到最规范的诊疗方案。早在1766年，Cambridge Hospital就进行了MDT的尝试，在该院就诊的癌症病人都会进行2～3轮的MDT讨论以确定最合理的诊治方案。1811年，MASS.General Hospital也进行了MDT模式的探索，联合医院多个科室的专家对病人提供联合会诊。随后，Mayo clinic(1863年)、Johns Hopkins Hospital (1879年)、MD.Anderson(1941年)等几所著名的医疗中心也先后开展了MDT模式的探索，尤其是针对癌症病人提供以病人为中心的多学科联合诊疗。

随后，越来越多的研究也证实MDT可以提高恶性肿瘤病人的生存期。在1994年，Junor教授发现对于卵巢癌的病人，病人首次就诊是否为妇产科专家、手术是否为妇产科专家实施、以及是否进行多学科小组讨论能够影响病人的5年生存率，那些首诊为妇产科专家、手术为妇产科专家所实施并且进行多学科小组讨论的病人5年生存率较高。究其原因，主要在于这些病人在就诊时得到正确的诊断及合理系统的治疗方法。Rando等研究发现术前多学科小组评估可以减少肝癌病人术中的输血量，同时减少术后对ICU 资源的使用，提高肝癌病人术后的生活质量。Palmer等教授研究发现，对于局部高分化直肠癌，术前多学科小组评估虽然对手术步骤和进程没有显著影响，但是却影响着对手术范围和肿瘤的可切除性，进行术前多学科小组评估可明显地提高根治性切除的比例。Bill Heald在提出全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)概念后，也一直积极倡导针对结直肠癌病人的MDT工作模式，Bill Heald教授认为MDT可以使结直肠癌病人获益。对于胃癌胃炎，MDT也受到了多个研究的肯定。Martin D McCarter教授在所在的医院推行MDT模式后发现，MDT可以使胃癌病人接受更为系统和合理的诊疗[2]。Sasako教授在进行RTOG 9004研究时提出了多学科联合治疗(combined modality therapy, CMT)概念，发现CMT有利于改善胃癌病人的预后。因此，在2007版的胃癌NCCN指南中，就明确提出胃癌CMT的原则。目前，英国、美国、法国等一些重要的肿瘤治疗中心均建立了MDT工作模式，以便于针对包括胃癌在内的恶性肿瘤病人提供更加完善和系统的诊疗方案，提高病人预后。2008年，日本专家Sugiyama等人访问了美国MD.Anderson cancer center后指出，多学科小组的成功构建和实施，不仅有助于开展更好的肿瘤治疗、获得更好的病人和医务人员的满意度，而且可以促进多学科之间的交流和联系，为所有医务人员建立一个普遍的、指导性的方针提供了便利。也因此简化了医院的日程安排和病人的诊疗工作。

MDT与CMT不同，前者是工作形式，后者是治疗原则，MDT是为了贯彻和实施肿瘤CMT原则而建立的工作小组，它强调的是团队合作精神。有效的团队合作对于给病人提供高效而安全的服务是至关重要的，这个目标需要团队成员之间通过提问、反省和回顾自己的工作、及时的反馈和报告来完成，同时，对疾病的协同定位、首席专家、对其他机构的评估、信息与资源共享是有效团队工作的四个最重要的方面，对此国外通过模拟临床紧急情况来训练和检验一个医院MDT的协作、交流、指挥调度等非技术性要素，这就是所谓的应激资源管理(crisis resource management,CRM)[3]。

二、我院胃癌MDT的构建

北京协和医院自2010年开始进行胃癌MDT团队的组建，团队成员包括：胃肠外科医师、消化内科医师、肿瘤内科医师、放射科医师、病理科医师、放疗科医师及营养科医师。为保持诊疗水准，我们的MDT各专业组专家相对固定。MDT会议时间固定为周三下午，会议主持为胃肠外科学科带头人。首先由主治医生汇报病人临床资料，提出该病人在诊断和(或)治疗上的难点，然后各专业组专家结合自己专业背景提出建议、各抒己见，经过充分地讨论达成共识。我院胃肠外科专业组开展MDT之后。早期胃癌的检出比例升高，进展期胃癌的5年总生存率达到53.2%。由于目前我国胃癌中大部分都为进展期胃癌，而进展期胃癌的治疗是以外科手术为主的综合治疗，因此，我们建议胃癌MDT应以外科为核心进行组织，便于病人的诊治、管理和随访。

三、胃癌MDT的意义

1.胃癌病人的治疗前分期评估 胃癌治疗前进行准确分期的必要性毋庸置疑，过度分期可能导致病人丧失合理的治疗时机；而分期不足则可能导致“有害无益”的手术探查。目前，临床工作中最常用的是国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期与日本胃癌学会(JGCA)的分期标准。除了病史采集、体格检查和实验室检验、影像学检查是目前评价胃癌分期的主要手段。目前指南推荐的影像学检查包括腹盆增强CT和内镜超声检查(endoscopic ultrasonography, EUS)，对于部分病人可以考虑磁共振成像(MRI)以及正电子发射计算机断层显像-CT(PET-CT)检查。腹盆增强CT应用最为普及且为无创性检查，最适合用于评估肿瘤广泛转移病变，特别是肝脏或者附件转移、腹水或远处淋巴结转移。CT发现有内脏转移的病人可避免不必要的手术，但由于CT检查存在假阳性风险，推荐行活检确认。即便应用先进的CT检查技术，也常常漏诊掉小于5 mm的腹膜及血行性转移病灶[4]。在CT结果为阴性的病人中，20%～30%腹膜内播散将会在分期腹腔镜检查或开腹探查时被发现[5]。CT检查的另一个局限性在于无法精确评估原发肿瘤的侵犯深度(特别是体积较小的肿瘤)以及淋巴结受累情况。CT判断原发肿瘤T分期准确性仅约50%～70%[6-7]。由于原发肿瘤的侵犯深度常被低估，因此得出的分期通常低于实际，但有时也会出现分期高于实际的情况。淋巴结状态的分期通常基于淋巴结的大小，CT检查对检测受累淋巴结直径小于0.8 cm的区域淋巴结转移的敏感性有限[31,36]。此外，炎症性淋巴结肿大可能导致假阳性。关于接受胃癌或胃食管癌的CT分期的病例系列研究表明，CT诊断对区域淋巴结转移的敏感性为65%～97%，特异性为49%～90%[8]。内镜超声检查是可用于评估胃癌原发灶[特别是早期(T1期)胃癌]侵犯深度的最可靠的非手术方法，一项关于对比超声内镜分期与组织病理分期(作为参照标准)的研究系统评价表明，超声内镜区分T1期和T2期胃癌的总体敏感性和特异性分别为85%和90%。超声内镜区分T1、T2期和T3、T4期肿瘤的敏感性和特异性分别为86%和90%[9]。对于淋巴结转移的诊断，其总的敏感性和特异性分别为83%和67%。另外一项重要的治疗前分期评估手段就是腹腔镜检查。虽然腹腔镜检查的有创性比CT或超声内镜大，但其有能够直接观察肝脏表面、腹膜和局部淋巴结的优点。超声内镜下超过T1期的病人约有20%～30%会有腹膜转移，尽管其CT检查结果为阴性[10]。尤其对于晚期(T3或T4期)原发肿瘤病人，诊断性腹腔镜可能会改变高达一半病人的治疗方案(一般是避免行不必要的剖腹手术)[11]。腹腔镜检查的另一个优势是可以对没有肉眼可见腹膜播散证据的病人进行腹腔脱落细胞学检查，因为最新的指南中指出，如果病人出现腹腔脱落细胞学阳性，则可定义为M1(远处转移)，并且腹腔脱落细胞学阳性提示预后不良(即使病人没有明显的腹膜播散)，并且提示术后早期腹膜复发[12]。除此之外，磁共振在胃癌分期中的应用也得到了重视，尤其是弥散加权成像(DWI)和灌注成像序列。目前，我院胃癌病人在进行治疗前都要常规进行腹盆增强CT+胃重建及EUS检查，以提高分期准确性，确定合理的治疗方案。

2.早期胃癌的治疗 日本胃癌规约最早推荐内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)可以作为部分早期胃癌病人的标准治疗。ESD治疗早期胃癌的绝对适应证包括：①分化型腺癌；②非溃疡型病变；③病灶局限于黏膜内；④病灶直径≤2 cm。满足以上4个条件被认为是行ESD的绝对适应证，若切除之后的标本满足以上4个条件且无脉管浸润，具有干净的切缘和基底，考虑治疗已充分。若切除标本满足以下条件，也可认为治疗彻底：整块切除、切缘和基底阴性、无脉管淋巴浸润，同时：①肿瘤直径>2 cm,分化型，pT1a,非溃疡型病变；②肿瘤直径≤3 cm,分化型，pT1a,溃疡型病变；③肿瘤直径≤2 cm,未分化型，pT1a,非溃疡型病变；④肿瘤直径≤3 cm,分化型，pT1b(SM1,距黏膜肌层<500 μm)。日本的JCOG0607研究证实对于符合标准的早期胃癌病人，ESD的根治性切除率为99.1%，5年总生存率为97.0% (95%可信区间：95.0%～98.2%)，并且没有出现ESD相关的Ⅳ度并发症，结果证明ESD对符合适应证的早期胃癌病人是有效和安全的[13]。因此，我院也在国内较早开展了ESD，胃癌病人就诊于我院后会常规进行EUS检查，如果结果提示是早期胃癌，我们MDT团队会评估病人是否符合ESD的适应证，如果符合，则会建议病人行ESD治疗，ESD治疗既能达到根治的目的，又能减少创伤。同时，在ESD术后，我院MDT团队也会再次评估病人的病理分期情况，判断是否符合根治性切除的标准，如果不符合根治性切除的标准，则积极准备外科手术治疗，确保根治效果。

3.进展期胃癌的新辅助治疗 美国国家综合癌症网(NCCN)指南推荐对于T2以上或有淋巴结转移的胃癌病人行术前新辅助化疗或放化疗。由英国医学研究委员会主持的MAGIC研究，是第一项针对可切除胃食管癌病人围手术期化疗的大型Ⅲ期临床研究。503例病人被随机分为两组，一组进行围手术期化疗(表柔比星、顺铂和5-氟尿嘧啶术前和术后化疗)和手术，另一组单纯手术治疗。病人在术前就被随机分组。围手术期化疗明显改善无进展生存期和总生存期。在FNCLCC/FFCD实验中，病人被随机分配到以氟尿嘧啶和顺铂为化疗方案的围手术期化疗组和单纯手术组，结果显示围手术期化疗可显著提高根治性手术切除率及其根治术后的无进展生存期和总生存期。我院从2007年便开始了新辅助化疗或新辅助放化疗的尝试，我们自己的数据显示，对于cT3-4N0-3M0期的进展期胃癌病人，新辅助化疗+手术+术后化疗相比直接手术+术后化疗可以提高病人的5年总生存率(50.6%比4.5%,P=0.046)。此外，对于进展期的食管胃结合部癌病人，我们进行新辅助放化疗，进一步提高病人的可切除率。因此，胃癌病人就诊我院后，我们的MDT团队就会对病人进行全面评估，制订最优的治疗方案。

4.病理评估 虽然胃癌的诊断和治疗日趋规范，但即使同样分期并且接受同样治疗的胃癌病人预后仍存在较大的差异。这种差异，无疑来源于胃癌纷繁复杂的病理特征以及分子异质性。胃癌的发生和进展涉及到多种多样的分子信号通路，纷繁异常的分子遗传机制的临床意义却仍然不甚明确。胃癌分子特征应用于临床最成功的例子就是TOGA研究，我们知道7%～22%的胃腺癌过度表达Ⅱ型表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)(HER2)，而TOGA研究第一次证明了曲妥珠单抗[是一个治疗用的抗-HER2单克隆抗体(monoclonal antibody, MoAb)]对于HER2阳性的局部晚期(不可切除)或复发的或远处转移的胃腺癌或食管胃结合部腺癌病人的有效性。我院MDT有专门的团队评估胃癌病人病理标本的HER2状况，为临床治疗策略的制订提供依据。2014年TCGA针对胃癌进行了分子分型，将胃癌分为四种亚型：①EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)阳性型；②微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)型；③基因组稳定(genomically stable,GS)型；④染色体不稳定(chromosomal instability,CIN)型[14]。不同的分子亚型拥有不同的分子特征，可能提示着适合不同的治疗策略。我院MDT团队也开始进行这方面的研究，旨在为胃癌病人提供更加精准的治疗方案。

四、小结

MDT是目前恶性肿瘤最佳的诊疗模式，并且在国内外学术界已得到了认同。但同时，关于胃癌MDT实施也着存诸多困难，需要各专科通力协作。但我们坚信，各单位会结合自身的实际情况开展MDT协作，这对提高我国胃癌诊疗水平，改善病人预后具有重要的促进作用。

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2 Boniface MM,Wani SB,Schefter TE,et al.Multidisciplinary management for esophageal and gastric cancer.Cancer manag Res,2016,8:39-44.DOI:10.2147/CMAR.S101169. eCollection 2016.

3 Jankouskas T,Bush MC,Murray B,et al.Crisis resource management: evaluating outcomes of a multidisciplinary team, Simu Healthc,2007,2:96-101.

4 Kim SJ,Kim HH,Kim YH,et al.Peritoneal metastasis: detection with 16- or 64-detector row CT in patients undergoing surgery for gastric cancer.Radiology, 2009,253:407-415.DOI:10.1148/radiol.2532082272.

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7 Lee IJ,Lee JM,Kim SH,et al.Diagnostic performance of 64-channel multidetector CT in the evaluation of gastric cancer: differentiation of mucosal cancer (T1a) from submucosal involvement (T1b and T2).Radiology,2010, 255:805-814.DOI: 10.1148/radiol.10091313.

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11Leake PA,Cardoso R,Seevaratnam R,et al.A systematic review of the accuracy and indications for diagnostic laparoscopy prior to curative-intent resection of gastric cancer.Gastric Cancer, 2012,15 Suppl 1: S38-S47.

12Leake PA,Cardoso R,Seevaratnam R,et al.A systematic review of the accuracy and utility of peritoneal cytology in patients with gastric cancer.Gastric Cancer,2012,15 Suppl 1:S27-S37.

13Hasuike N,Ono H,Boku N,et al.A non-randomized confirmatory trial of an expanded indication for endoscopic submucosal dissection for intestinal-type gastric cancer (cT1a): the Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0607).Gastric Cancer,2017.DOI:10.1007/s10120- 017-0704-y.

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北京市科技计划课题(D141100000414004)；北京市科技计划课题( D141100000414002)

100730 北京，中国医学科学院北京协和医院基本外科

R735.2

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10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.003

2017-06-26)