归龙汤对阳虚血瘀型糖尿病周围神经病变患者TNF-α、IL-6水平的影响*

谢恬恬，简小兵

1.广州中医药大学(广州 510000)，2.广州市中医医院(广州510130)

归龙汤对阳虚血瘀型糖尿病周围神经病变患者TNF-α、IL-6水平的影响*

谢恬恬1，简小兵2

1.广州中医药大学(广州 510000)，2.广州市中医医院(广州510130)

目的：通过观察归龙汤对阳虚血瘀型糖尿病周围神经病变(DPN)患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，神经传导速度及临床症状的影响，探讨归龙汤对DPN患者的神经保护作用。方法：将60例阳虚血瘀型DPN患者，随机分为两组,治疗组予内服归龙汤，对照组予口服甲钴胺分散片，比较治疗前后两组的血清TNF-α水平、血清IL-6水平、神经传导速度及中医临床症状总积分。结果：治疗组治疗后血清TNF-α水平(2.51±1.13)μg/L、IL-6水平(7.59±3.84)μg/L低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后神经功能传导速度及临床症状较对照组均有明显改善(P<0.05)。结论：归龙汤较对照组能更加有效改善患者的临床症状可能与其明显降低患者的TNF-α、IL-6水平从而改善神经传导速度有关。

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，糖尿病患者终生DPN发生率超过60%，其中36%的患者存在严重的难治性疼痛，糖尿病患者出现DPN后，3年生存率约为53%[1]。该病的发病及进展由多种致病因素参与，包括代谢所致的渗透压改变、糖基化终末产物的形成、神经微血管病变、氧化应激反应、神经营养素、神经生长因子不足及自身免疫反应等，造成神经细胞的损伤与坏死，结构破坏，神经轴索萎缩、消失，片段性或进展性脱髓鞘病变和髓鞘再生，病变过程中神经内抗原蛋白的漏出，激活自身免疫反应，产生神经自身抗体，最终导致神经细胞死亡或凋亡。临床上呈对称性疼痛和感觉异常，下肢症状较上肢多见,以引起感觉缺失为主、也可产生剧烈疼痛、运动障碍甚至足部溃疡、坏疽等，严重影响患者的寿命和生存质量，但目前仍缺乏确实有效的治疗措施。本研究通过观察分析归龙汤对阳虚血瘀型DPN患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血清白介素-6(IL-6)水平的影响，探讨归龙汤对DPN患者的神经保护作用机制，为临床治疗提供参考，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 病例资料均来源于2016年2月至2016年12月我院收治的门诊及住院阳虚血瘀型DPN患者，共60例，按随机数字表法将患者随机分为两组，各30例。治疗组：男15例,女15例；平均年龄(65.56±12.02)岁；平均糖尿病周围神经病变病程(8.36±5.27)年。对照组：男13例, 女17例；平均年龄(64.5±12.33)岁；平均糖尿病周围神经病变病程(7.90±5.46)年。两组年龄、性别、病程等资料经统计学处理, 组间差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

诊断标准：糖尿病周围神经病变诊断参照2013年《中国糖尿病防治指南》的诊断标准[2]：明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5项检查 (踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉) 中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。参考《中药新药临床研究指导原则》中的《糖尿病的中医临床研究指导原则》,辨为阳虚血瘀证，症见：手足麻木、有蚁行感或肢端疼痛、肢端发凉，少气懒言，精神疲倦，腰膝酸软，或畏风、自汗，面色晄白，舌淡紫，或有紫斑，苔薄白，脉沉涩。主症：肢端麻痹、肢端疼痛、肢端发凉。次症：少气懒言，精神疲倦，腰膝酸软，多汗。舌象：舌淡紫，或有紫斑，苔薄白，脉沉涩。主症具备一项，次症具备两项，舌脉具备一项即可诊断。排除标准：有心脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症以及合并急性感染者；有恶性肿瘤、心力衰竭、严重肝肾功能不全等其他严重疾病；精神障碍及不能配合试验者；排除其他类型的周围神经病变。

2 治疗方法 两组患者均给予糖尿病基础治疗(运动饮食控制、口服降糖药或胰岛素注射降糖等), 将血糖控制在正常范围内。治疗过程中停服可能影响DPN进展的药物。治疗组：予归龙汤(当归、桂枝各10 g, 地龙12 g, 赤芍、银杏叶、路路通各15 g, 细辛6 g)，每日1剂，每剂由煎药室高压浓缩煎煮为300 ml药液，分装2袋，每袋150 ml，早晚各温服1袋。对照组：予甲钴胺分散片0.5 mg/片(国药准字H20080290)，口服，3次/d。以上两组连续治疗4周。

3 疗效评价标准 治疗前后两组中医临床症状总积分：参照《中药新药临床研究指导原则》，以“肢体麻痹、疼痛、发凉”为主要症状，以“少气懒言，精神疲倦，腰膝酸软，多汗”等为次要症状，主症按正常、轻、中、重分别记为0、2、4、6分，次症按正常、轻、中、重分别记为0、1、2、3分。

结 果

1 两组治疗前后临床症状总积分比较 治疗组治疗前症状总积分(18.66±2.89)分，治疗后(9.86±2.22)分，差值为(8.46±1.54)分；对照组治疗前症状总积分(18.50±2.11)分，治疗后(13.96±2.20)分，差值为(4.53±1.32)分。两组治疗前比较(P>0.05)；两组治疗后临床症状总积分均有所下降，组内比较(P<0.05)；治疗后两组比较(P<0.05)；两组治疗前后临床症状总积分的差值比较(P<0.05)。

2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平变化比较 经治疗，两组患者血清TNF-α、IL-6水平较治疗前均有所下降，以治疗组变化幅度尤为明显，组内比较(P<0.05)；治疗后两组比较(P<0.05)；且治疗组与对照组治疗前后血清TNF-α绝对值的差值[(4.37±1.45)μg/L与(2.51±1.13)μg/L]、IL-6绝对值的差值[(10.23±4.75)μg/L与(7.59±3.84)μg/L]比较有统计学意义(P<0.05)。

3 两组治疗前后双侧胫神经、腓总神经传导速度变化比较 两组治疗后神经传导速度均有改善，组内比较(P<0.05)；治疗后两组比较(P<0.05)；且治疗组与对照组治疗前后胫神经神经传导速度绝对值的差值[左下肢(4.68±2.65)与(3.32±1.48)，右下肢(5.45±3.49)与(3.73±2.59)]、腓总神经神经传导速度绝对值的差值[左下肢(5.93±2.54)与(5.74±2.78)，右下肢(3.87±1.61)与(4.53±1.79)]比较有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

DPN为糖尿病常见并发症，其病发率、致残率逐年增长。近年来，有研究表明[3-4]，免疫炎症反应在DPN的发病过程中起重要作用，其原因大多被认为是由于长期高血糖环境引起神经髓鞘蛋白糖基化，容易被巨噬细胞特异性识别，并被其吞噬而引起神经髓鞘脱失。神经髓鞘的脱失造成自身抗原成份的暴露，细胞在这些抗原的作用下产生一系列的细胞因子，这些细胞因子上调了自身免疫应答，介导了炎性反应过程。炎性因子在免疫系统中起关键作用，根据其功能可分为抗炎和促炎两大类，促炎主要包括TNF-α、IL-6等，抗炎包括白介素-2、白介素-10等。TNF-α主要由巨噬细胞活化淋巴细胞产生，体内生产过多易导致神经纤维尤其是感觉神经纤维的损害，同时IL-6水平受血糖调节，高血糖状态下，易刺激胰岛细胞分泌IL-6，而IL-6可促进B淋巴细胞分化，产生大量IgG，进而促进杀伤性T淋巴细胞克隆的过度激活，此作用与其他细胞因子和效应分子产生的细胞毒作用共同引起胰岛B细胞死亡，随着DPN病变加重的程度，TNF-α、IL-6水平亦明显增加[5]。因此抑制DPN患者的免疫炎症反应对于稳定病情十分重要。通过检测患者血清TNF-α、IL-6的水平不仅可较好地反映患者的病情，为临床治疗及预后评估提供重要依据[6]。

根据DPN的临床表现，可将其归属为中医学“麻木”、“痛症”、“血痹”等范畴。根据DPN的临床表现，可将其归属为中医学"麻木"、"痛症"、"血痹"等范畴。由消渴病日久迁延发展而成，其病机具有自身特殊之处。张景岳《大宝论》曰："生化之权，皆由阳气"，并认为"阳常不足，阴本无余"，故消渴发病多由阳虚为始，阴阳俱虚为基本病变，延及日久，则虚实夹杂。由于消渴日久，脾气不足，肾阳衰微，气虚无力推血，血停为瘀；阳虚津无所化，则聚而为痰。痰瘀即成，相互胶着，阻于经络，使阴血难以化生，阳气更失通达布散之力，四肢失却温养，麻、木、冷、痛之症频发。本病发病原因主要责之消渴病迁延失治，饮食不节，情志失调，劳欲过度，导致气阴耗伤，阴阳气血亏虚，经脉失养，不荣则痛，或阴虚内热，损伤津液，血行不畅，血瘀痹阻脉络，不通亦痛。由此可见，本病当属本虚标实之证，主要以气血阴阳亏虚为本，痰瘀阻络为标，瘀血贯穿疾病发展过程的始终。由此可见，本病当属本虚标实之证，主要以气血阴阳亏虚为本，痰瘀阻络为标，瘀血贯穿疾病发展过程的始终。林兰教授[7]认为本病辨证分为阴阳两虚脉络瘀阻型、阴阳两虚寒湿痹阻型、肝肾阴虚血不荣经型及脾胃两虚痰瘀互阻型。在临床治疗中发现大部分患者表现为阳虚血瘀之象，乃因消渴病日久，加之摄生不慎等因素，致机体阳气虚衰，温煦气化功能减退，血行迟滞，气血亏虚，肌肉及筋脉失于温养，正如《王旭高临证医案》中所云：“消渴日久，但见手足麻木，肢如冰。”故治疗当以温阳养血、活血通络为主。

归龙汤为温阳活血的代表方剂，由张仲景《伤寒论》中当归四逆汤化裁而来。方中当归养血和血，赤芍活血祛瘀，二药并用，滋补营血之不足，且补血而不滞血；桂枝温经散寒，温通血脉；路路通、地龙通行经脉；银杏叶活血通络；细辛辛温走窜，温散寒凝，与桂枝配伍，温阳气，畅血行。七药相合，温、补、通三者并用, 共奏温阳养血、活血通络之功。现代药理研究表明，当归可缓解炎症反应，降低血清中IL-6、TNF-α的水平，具有调节免疫平衡的作用[8]。桂枝对促炎因子具有一定的下调作用，且与温通经脉药物配伍时对血清的TNF-α、IL-6下调作用优于单味桂枝[9]。银杏叶的主要成分银杏内酯可抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的生成，控制炎症反应的过度发生[10-11]。

本次研究显示，两组治疗前后在症状总积分、血清TNF-α水平、血清IL-6水平、神经传导速度方面均有所改善，且治疗组明显优于对照组。从治疗结果可知，归龙汤能显著降低阳虚血瘀型DPN患者血清TNF-α、IL-6水平，对临床症状及神经传导速度的改善程度，较对照组明显。归龙汤通过下调炎症因子水平抑制免疫炎症反应，从而对DPN神经有保护作用，为指导临床和中药新药的开发利用提供客观科学依据。

[1] 聂发传, 石 英.糖尿病周围神经病变发生机制研究进展[J].重庆医学,2015, 44(1): 122-125.

[2] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):26-89.

[3] 宋庆芳,安旭娜,王战建.血清游离脂肪酸、TNF-α及IL-6与2型糖尿病神经病变的关系[J]. 河北医药, 2013, 35(12):1787-1789.

[4] 张世有,张 雯.糖尿病周围神经病变发病机制及治疗进展[J].中国老年保健医学, 2014,30(3):67-69.

[5] 渠胜英,施晓红.免疫细胞因子在2型糖尿病周围神经病变大鼠血清中的表达[J].中国糖尿病杂志, 2014, 22(3):264-267.

[6] 吴 萍,何晓丽,魏志浩,等.加巴喷丁治疗糖尿病神经痛效果及对血清TNF-α和IL-6水平的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(11):25-27.

[7] 郑亚琳，冯 磊.基于数据挖掘的林兰教授辨治糖尿病周围神经病变的经验研究[J].世界中西医结合杂志, 2015,37(9):1198-1200.

[8] 李荣科,李 岩.岷当归对高脂饲料联合链脲佐菌素诱导的 Ⅱ 型糖尿病小鼠血清 IL-6, IL-22 和 TNF-α 含量的影响[J].甘肃中医药大学学报, 2016, 27(6): 002.

[9] 彭代平,汤小虎,颜永明,等.不同桂枝配伍对CIA大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6因子的影响[J].中药药理与临床, 2013,31(6):98-100.

[10] 吴晓琴,黄 昭,王思荣,等.银杏叶提取物对 ARDS 氧化应激及炎症的影响[J]. 中华全科医学，2012，10(8) :1184-1186.

[11] 武永胜,李得溪,赵海平,等.银杏叶提取物对重症急性胰腺炎大鼠脑组织中IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平的影响[J].中国普外基础与临床杂志, 2012, 19(6):616-621.

ClinicalobservationoneffectofGuilongdecoctiononTNF-αandIL-6inpatientswithYangdeficiencyandbloodstasistypeDPN

Xie Tiantian, Jian Xiaobing.

Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine(Guangzhou 510000)

Objective: To observe the effects of Guilong decoction on serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and nerve conduction velocity in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN). And to explore the neuroprotective effect of Guilong decoction on DPN patients. Methods:60 patients with diabetic peripheral neuropathy were randomly divided into two groups. The control group was given oral administration of Guilong decoction. The control group was given oral mecobalamin dispersible tablets. The levels of serum TNF-α, serum IL -6 level, nerve conduction velocity and total clinical symptoms of traditional Chinese medicine. Results: The level of serum TNF-α (2.51±1.13) and IL-6 (7.59±3.84) in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). The neurological conduction velocity and clinical symptoms in the treatment group were significantly improved compared with the control group (P<0.05). Conclusion:Guilong decoction can improve the clinical symptoms of the patients more obviously than the control group, which may be related to the decrease of TNF-α and IL-6 in patients.

Diabetic neuropathies/ traditional Chinese medicine therapy @ Guilong decoction IL-6 TNF-α

*广州市中医药和中西医结合科技项目(20162A011008)

糖尿病神经病变/中医药疗法 @归龙汤 白介素-6 肿瘤坏死因子-α

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.12.029

(收稿：2017-07-30)