多发性硬化患者颅内铁沉积与MRI的研究进展

卢金婧

多发性硬化患者颅内铁沉积与MRI的研究进展

卢金婧

多发性硬化是一种中枢神经系统炎症和脱髓鞘性疾病，以髓鞘的损伤和修复，同时伴有轴索损伤为主要病理特点。以往研究指出，除常见的白质受累，多发性硬化常常累及皮质和深部灰质核团，且深部灰质核团的铁沉积受到了越来越多的关注。本文主要对多发性硬化患者颅内铁代谢情况及磁共振成像的研究进展进行综述。

多发性硬化；铁代谢；磁共振成像

0 引言

多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病，以髓鞘的损伤和修复，同时伴有轴索损伤为主要病理特点，可导致间歇和累积的神经功能缺失，其自身免疫性发病机制尚不明确[1]。研究指出，MS常常累及皮质和皮质下的灰质[2]，多发性硬化患者存在脑深部灰质核团病变和萎缩，深部灰质甚至在疾病早期阶段即参与认知功能障碍的发生[3]。亦有文献报道，多发性硬化脑内存在铁沉积，MS白质病灶周围的神经元、小胶质细胞和巨噬细胞内存在铁沉积的异常[4]。MRI是诊断MS最有效最重要的辅助手段，很多MRI指标能够很好地监测疾病的进展，同时可无创、在体地测量脑组织中铁的含量。随着对异常铁沉积在MS中的作用和地位关注的增加，对颅内铁沉积相关的MRI影像学研究也更加全面和深入。

1 脑内铁代谢情况

1.1 脑内铁 脑内铁参与脑组织内多种新陈代谢，参与颅内电子传递和神经递质的合成及髓鞘形成和少突胶质细胞发育，是神经元代谢过程中重要的辅助因子。铁蛋白和转铁蛋白可能与铁参与髓鞘形成的生物合成有关[5-6]。Xu等[7]对78例健康患者的研究发现，左侧灰质核团的铁含量比右侧高，其非对称性与大脑半球的优势半球多为左侧及多巴胺系统的半球差异有关。Christian等[8]的研究通过对脑组织化学检测，结果也支持左侧灰质核团的铁含量比右侧高。

1.2 脑内铁的吸收和转运 铁通过小肠上皮吸收，与转铁蛋白结合后，输送到全身组织中。在中枢神经系统，铁首先由转铁蛋白载体-受体介导经胞饮进入毛细血管上皮细胞[9]；之后有观点认为， 转铁蛋白复合物也是通过胞饮作用穿过毛细血管上皮细胞的非管腔侧进入组织间隙；还有人认为，转铁蛋白受体复合物在弱酸性的毛细血管上皮细胞的胞液中分离，铁离子进入组织间隙中，而转铁蛋白回到毛细血管上皮细胞的管腔侧。颅内深部灰质核团表达的转铁蛋白受体和亚铁转运体与胞浆内的铁结合，以轴浆运输的方式，沿神经细胞突起在胞内及神经元之间转运。

2 脑内铁沉积与MS

脑内铁是神经元代谢过程中重要的辅助因子，通常结合铁对人体无害。当疾病导致铁代谢障碍时，自由铁过量，促进了自由基的产生，导致氧化应激反应，可引起细胞膜的损害，同时发挥神经毒性作用，导致正常脑的老化和神经系统疾病[10]。而MS炎症反应的某些产物，恰恰可使结合铁转化成为自由铁，导致氧化应激反应。铁沉积与MS的发病机制，包括铁增加了小胶质细胞的活动性，增加炎症前介质的产生，导致线粒体功能障碍[11]，铁异常沉积使自由基增多，导致脂质过氧化，促使神经元的变性和丢失[12]。其次，铁沉积可能为一种继发改变：多发性硬化为中枢神经系统炎症和脱髓鞘性疾病，以髓鞘的损伤和修复为主要病理特点，同时会造成轴索损伤，使铁在脑内的运输中断，铁积聚于神经元内，形成异常沉积。同时，铁的异常沉积可能作为一种趋化因子攻击巨噬细胞。铁的异常沉积可以评估MS 患者病灶，准确定量测量MS 患者脑内异常铁沉积成为研究热点。Rachel等[13]研究发现，组织学上cEAE大鼠的血管周围有铁质沉积，能够提示炎症的独立发生；多普勒显示cEAE大鼠的大脑血流比对照组减少；MRI显示cEAE大鼠的T2低信号区与血管周围铁质沉积有空间上的相关性。有研究显示，静脉壁内及其周围有铁沉积[14]。Zivadinov等[15]报道了MS患者脑内总铁含量较正常人明显增高，并与脑功能障碍、脑萎缩程度有关。

3 MS脑内异常铁沉积与MRI研究

3.1 MS脑内异常铁沉积与加权图像(T2 weighed image，T2WI) Drayer等[16]首先在MS患者颅内丘脑、壳核等处发现MRI T2WI低信号。Bakshi等[17]首次对T2WI信号进行定量分析，进一步证实MS患者MRI深部灰质核团T2低信号，并认为T2低信号与脑萎缩、第三脑室增宽有关，比传统MRI变量，能够更好地预测疾病残疾程度和病程。Neema等[18]报道，多发性硬化患者深部灰质铁的沉积与患者残疾情况有关，推测颅内深部灰质核团总铁沉积量可能作为一种检测MS进展的生物学标记。Bermel 等[19]发现T2低信号与脑萎缩有关，灰质核团T2低信号是脑萎缩的最佳预测值。有报道，认知功能障碍组患者较认知功能保留组皮质容积更小[20]。随着时间的推移，认知功能下降的多发性硬化患者脑萎缩程度较认知功能稳定或改善者更严重[21]。在一项三维增强T2加权量化铁沉积的研究表明，MS患者双侧深部灰质核团phase值均低于对照组,其中双侧尾状核头、壳核、红核及黑质与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)[22]。另一项针对复发-缓解型多发性硬化患者的研究发现[23]，应用T2加权血管成像下，中央前回灰质存在铁异常沉积增加。多项研究推测，铁将来可能作为一种新的生物学指标，与MS进展有关。

3.2 不同场强对MRI变量的影响 高场强磁共振具有成像时间短、信噪比高、分辨力高的优点，可以发现一些中低场强成像中难于发现的病灶或病灶特征。高场强下成像是发展趋势之一，Zhang等[24]研究发现，在3T场强下，尾状核和壳核与EDSS评分之间存在显著关联性。但在该研究中，各深部灰质核团的T2信号与EDSS评分在1.5T场强下无显著的相关性。同样，Kollia等[25]对比了12例患者分别在1.5T和7T场强下的MRI变量，Tallantyre等[26]研究3T和7T场强下的MRI信号差异性，均得出一致性结果，即高场强下，MRI变量敏感性更高。

3.3 MS脑内异常铁沉积与磁敏感加权成像 Haack在1997年首次提出了磁敏感加权成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)。该成像通过相位差来观察生物组织间的磁敏感差异,利用组织间不同的磁化率产生图像对比进行成像，具有很高的空间分辨率，对脑组织内铁含量的检测更加敏感、准确[27]。SWI对于顺磁性物质非常敏感，而铁则具有高度顺磁性，因此，SWI可以定量地反映组织内的铁含量。SWI对铁沉积，特别是对铁蛋白、脱氧血红蛋白、含铁血黄素有非常高的敏感度，具有检测组织内1 μg/g 组织铁改变的能力[12]，同时，SWI可以对铁沉积进行定量研究和测定，包括MS 病灶中心、病灶周围及穿行静脉壁等不同位置铁的沉积，更好地区分患者的正常与异常的铁沉积。

研究发现，SWI 可显示深部灰质结构的铁沉积，在MS 患者中脑铁沉积最常见的部位为苍白球、尾状核头、壳核、红核、黑质等，深部灰质核团的铁沉积与MS 的临床过程存在密切联系[28]。有研究表明，随着病情进展、病灶增加、脑实质炎症及脱髓鞘的进行性加重，颅内灰质核团的SWI相位值均有所下降，并推测铁的异常沉积导致了疾病的恶化进展[29]。利用SWI相位值测定，能够定量研究多发性硬化患者的脑内铁含量，有助于评估MS患者病情及监测病情变化。Williams等[30]报道脑深部灰质核团的铁沉积与评估MS疾病活动性的很多检测指标有明显的相关性，说明铁沉积与疾病的进展有关。Haacke等[31]应用SWI，发现MS患者侧脑室旁白质中有异常的铁沉积，但异常铁沉积在白质中并没有显著差异，这点与深部灰质核团不同。铁在白质和深部灰质核团中分布的差异，提示铁沉积的机制存在差异。除此之外，SWI可以清楚地显示小静脉，发现多发性硬化斑块周围的静脉沿着病灶内的低信号(铁沉积)分布，病灶内的铁沉积可以提供精确的斑块评估，并检测疾病的活动[32]。SWI能敏感地显示病灶区域穿行或绕行静脉，有助于探索MS病灶的微循环特点[33]。SWI显示MS病灶内见静脉穿行；MS病灶周围也有低信号静脉绕行；伴行静脉呈低信号，静脉伴行多数为多条[34]。Gaitan等[35]研究发现，在MS稳定期，一方面深部髓静脉数量减少、变细、缩短，另一方面部分侧脑室旁小静脉延长或扩张。提示即使在MS稳定期，患者颅内仍然存在炎性活动，这可能与疾病复发或形成新病灶有关。利用SWI研究MS患者脑深部静脉血氧含量,发现MS患者的脑组织处于缺氧状态；随患病时间延长缺氧加剧,缺氧程度可反映MS患者的残疾状态[36]。Luo等[37]发现，与FLAIR序列相比，SWI能更好地显示不同类型MS患者深静脉改变，并与临床症状具有相关性。也有研究发现，在实际检测中，有些病灶能够显示在SWI 上，而在FLAIR或T2WI上不显示；反之，也有病变仅在常规序列上显示，而SWI 未显示，尽管相比于常规序列，SWI 对MS 病灶的检测率较高，但仍需联合检查，以提高病灶的检出率[38]。

综上所述，MS患者颅内存在多种形式的铁沉积异常，铁沉积与疾病进展有关。虽然脑内铁异常沉积与病程、认知障碍、运动功能障碍中的确切机制尚不甚明确，但它对于进一步评估疾病严重程度及其预后是非常有意义的。 MRI为MS颅内异常铁沉积提供了无创性的检测方法，随着磁共振的发展，多种MRI方法能够对MS患者颅内铁异常沉积进行定量检测。T2信号强度作为传统常规MRI系列，对其定量测量能够很好地反映颅内铁沉积的情况，颅内铁沉积导致T2弛豫时间缩短，在T2WI上表现为低信号，T2低信号能预测MS的残疾程度。而随着MR设备的进步，出现高场强成像和SWI等与脑内铁沉积相关的更为精确的定量测定方法，也发现灰质核团的异常铁沉积，除此之外，SWI可以清楚地显示小静脉，发现多发性硬化斑块周围的静脉沿着病灶内的低信号(铁沉积)分布，病灶内的铁沉积可以提供精确的斑块评估，并检测疾病的活动。

[1] 刘亚欧,于春水,李坤成,等.临床孤立综合征和复发缓解型多发性硬化MR弥散张量成像的对比研究[J].中国医学影像技术,2008,24(7)：996-1000.

[2] 陈璇,李咏梅,罗天友，等.复发缓解型多发性硬化与复发型视神经脊髓炎脑深部灰质核团铁沉积的ESWAN对比定量分析[J].中国医学影像技术，2012，28(4):630-634.

[3] Batista S,Zivadinov R,Hoogs M,et al.Basal ganglia,thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis[J].J Neurol,2012,259(1):139-146.

[4] Stankiewicz J,Panter SS,Neema M,et al.Iron in chronic brain disorders:imaging and neurotherapeutic implications[J].Neurotherapeutics,2007,4(3):371-386.

[5] Thougaard AV,Langer SW,Hainau B,et al.A murine experimental anthracycline extravasation model：pathology and study of the involvement of topoisomerase 11 alpha and iron in the mechanism of tissue damage[J].Toxicology,2010,269(1)：67-72.

[6] Haache EM,Makki M,Ge Y,et al.Characterizing iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptible weighted imaging[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(3):537-544.

[7] Xu X,Wang Q,Zhang M.Age,gender,and hemispheric differences in iron deposition in the human brain:an in vivo MRI study[J].Neuroimage,2008,40(1):35-42.

[8] Langkammer C,Krebs N,Goessler W,et al.Quantitative MR imaging of brain iron:a postmortem validation study[J].Radiology,2010,257(2):455-462.

[9] Ponka P.Hereditary causes of disturbed iron homeostasis in the central nervous system[J].Ann N Y Acad Sci,2004,1012:267-281.

[10]苗延巍,伍建林.慢性神经系统疾病脑铁过度沉积的MR研究进展[J].中国医学影像技术，2009,25(11):2129-2131.

[11]Williams R,Buchheit CL,Berman NE,et al.Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis[J].J Neurochem,2012,120(1):7-25.

[12]王忠平,李咏梅.磁共振成像评价多发性硬化脑内铁异常沉积的研究进展[J].中国医学影像技术,2011,27(3):635-638.

[13]Williams R,Rohr AM,Wang WT,et al.Iron deposition is independent of cellularinflammation in cerebral model of multiple sclerosis[J].BMC Neuroscience,2011,12:59-64.

[14]Singh AV,Zamboni P.Anomalous venous blood flow and iron deposition in multiple sclerosis[J].J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(12):1867-1878.

[15]Zivadinov R,Heininen-Brown M,Schirda CV，et al.Ab -normal subcortical deep-gray matter susceptibility -weighted imaging filtered phase measurements in patients with multiple s clerosis:a case -control study[J].Neuroimage,2012，59(1):331-339.

[16]Drayer B,Burger P,Hurwitz B,et al.Reduced signal intensity on MR images of thalamus and putamen in multiple sclerosis：increased iron content[J].AJR Am J Roentgenol,1987,149(2)：357-363.

[17]Bakshi R,Benedict RH,Bermel RA,et al.T2 hypointensity in the deep gray matter of patients with multiple sclerosis:a quantitative magnetic resonance imaging study[J].Arch Neurol,2002,59(1):62-68.

[18]Neema M,Arora A,Healy BC,et al.Deep gray matter involvement on brain MRI scans is associated with clinical progression in multiple sclerosis[J].J Neuroimaging,2009,19(1)：3-8.

[19]Bermel RA,Puli SR,Rudick RA,et al.Prediction of longitudinal brain atrophy in multiple sclerosis by gray matter magnetic resonance imaging T2 hypointensity[J].Arch Neurol,2005,62(9):1371-1376.

[20]Van Munster CE,Jonkman LE,Weinstein HC,et al.Gray matter damage in multiple sclerosis:impact on clinical symptoms[J].Neuroscience,2015,303:446-461.

[21]Wang Q,Zhang N,Qin W,et al.Gray matter volume reduction is associated with cognitive impairment in neuromyelitis optica[J].AJNR Am J Neuroradiol,2015,36(10):1822-1829.

[22]黄可欣，刘衡，吴应行,等，三维增强T2*加权血管成像量化多发性硬化脑铁沉积的研究[J].临床放射学杂志，2016,35(6):842-847.

[23]杜思霖，李咏梅，曾春,等，复发缓解型多发性硬化中央前回灰质铁沉积ESWAN定量研究[J].临床放射学杂志,2014,33(4):480-483.

[24]Zhang Y,Zabad RK,Wei X,et al.Deep grey matter “black T2” on 3 tesla magnetic resonance imaging correlates with disability in multiple sclerosis[J].Multiple Sclerosis,2007,13:880-883.

[25]Kollia K,Maderwald S,Putzki N,et al.First clinical study on ultra-high-field MR imaging in patients with multiple sclerosis: comparison of 1.5T and 7T[J].AJNR Am J Neuroradiol,2009,30(4):699-702.

[26]Tallantyre EC,Morgan PS,Dixon JE,et al.A comparison of 3T and 7T in the detection of small parenchymal veins within MS lesions[J].Invest Radiol,2009,44(9):491-494.

[27]Geurts JJ，Calabrese M，Fisher E，et al.Measurement and clinical effect of grey matter pathology in mul tiple sclerosis[J].Lancet Neurol，2012，11:1082.

[28]Liu C,Li W,Tong KA,et al .Susceptibility-weighted imaging and quantitative susceptibility mapping in the brain [J].J Magn Reson Imaging,2015,42(1):23-41.

[29]苗延巍，蔡兆诚，宋清伟，等.多发性硬化脑深部灰质核团铁沉积的SWI 定量研究[J].中国临床医学影像杂志，2010，21(3):153-156.

[30]Williams R，Buchheit CL,Berman NE,et al.Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis[J].Neurochem,2012,120(1):7-25.

[31]Haacke EM,Garbern J,Miao Y,et al.Iron stores and cerebral veins in MS studied by susceptibility weighted imaging[J].Int Angiol,2010,29(2):149-157.

[32]丁小灵，任明山.磁敏感加权成像在中枢神经系统疾病中的应用进展[J].中国临床保健杂志，2014,17(5):557-560.

[33]龙光宇,苏江,唐建桥,等.常规MRI联合SWI对多发性硬化的诊断价值研究[J].卒中与神经疾病，2015,22(6):365-368.

[34]郑田玲,楼俭茹,薛志伟,等，脑多发性硬化的MRI诊断[J].新疆中医药,2015,33(5):33-35.

[36]唐乐梅,刘铁利,冯洁,等.采用磁敏感加权成像测量多发性硬化患者脑深部静脉血氧含量[J].中华放射学杂志，2015，49(8)：561-565.

[37]Luo J，Yablonskiy DA，Hildebolt CF，et al.Gradient echo magnetic resonance imaging correlates with clinical measures and allows visualization of veins within multiple sclerosis lesions[J].Mult Scler，2014，20(3):349-355.

[38]Kuchling J,Sinnecker T,Bozin I,et al .Ultrahigh field MRI in context of neurological diseases[J].Nervenarzt，2014，85(4):445-458.

Development of study on intracranial iron metabolism and MRI in multiple sclerosis patient

LU Jin-jing

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004，China)

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system,with repair and injury of myelin sheath as its main pathological features,as well as injury of axonal.Previous studies indicated that besides white matter,cortex and deep grey matter nuclei were also involved in multiple sclerosis,iron deposition in deep grey matter nuclei won more and more attention.In this paper,we reviewed the study progress on iron metabolism in the brain and the MRI of the patients with multiple sclerosis.

Multiple sclerosis;Iron metabolism;MRI

2016-10-23

中国医科大学附属盛京医院,沈阳 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201703028