肠道菌群对高血压的作用

周玉虹，陈宇峰，党大胜，任天舒，王童超，邢 海，史国兵*

肠道菌群对高血压的作用

周玉虹1，陈宇峰2，党大胜2，任天舒2，王童超2，邢 海3，史国兵1*

肠道微生物对机体的健康起重要作用，肠道菌群失调不仅引起胃肠道疾病，还对包括高血压在内的心血管疾病等造成影响。研究表明,用益生菌或其发酵产品干预后，可以调节肠道微生态，高血压状态也得以改善。关于益生菌降压的机制，有产生肽类等降压物质，改善血管氧化和炎症水平，短链脂肪酸的作用，肠道菌群与神经系统相互作用等。深入研究肠道菌群与高血压的关系，为高血压的营养治疗提供了一种新途径。

肠道菌群;高血压;益生菌;组学

0 引言

肠道微生物是一个复杂的群体[1]，从出生开始建立，与宿主共生，影响消化道的结构与功能，参与宿主的物质代谢，促进营养物质消化吸收，维持肠道正常生理功能，调节机体免疫系统以及拮抗病原微生物定植等[2]。尽管关于益生菌研究较多的是其对胃肠道疾病的影响，如感染性腹泻、炎症性肠病、结直肠癌等。但越来越多的证据表明，益生菌对心血管疾病、精神疾病等有潜在益处[3]。本文主要对肠道菌群和高血压的关系，以及益生菌降压作用进行初步总结。

1 肠道菌群与疾病

不同健康个体之间微生物的多样性和丰富度差异显著[4]，遗传参与肠道菌群的形成，但环境因素影响更大，包括饮食、药物、宿主的生理状况、微生物之间的竞争[5-6]。胃肠道是一个开放的生态系统，健康、丰富的菌群有助于面对环境的变化，保持群落的稳定，减少病原菌的侵袭[7]。食物是形成肠道菌落最重要的因素[8]，健康的饮食结构可以增加肠道菌群的多样性，减少胆固醇、炎症标志物水平和改善胰岛素抵抗。物种丰富度减少与一些免疫和代谢疾病相关，如：炎症性肠病、过敏、肠癌和多种自身免疫疾病[9]。此外，肥胖与微生物基因丰富度减少有关，并明显改变机体与低度炎症相关的表现型[10]。现代社会，人们广泛使用抗菌药物，消费高脂肪、高热量食品，并且加工食物中包含多种添加剂，这都会引起菌群多样性的减少或代谢物水平的变化，加剧慢性疾病的发生[11]。许多研究揭示了肠道菌群失调与心血管疾病、糖尿病、精神疾病等有关联[12-13]。例如，食物中的胆碱、磷酸卵磷脂、肉毒碱等成分被肠道菌群代谢为氧化三甲胺(TMAO)，是动脉粥样硬化的危险因素，并且利用生物信息学方法，肉毒碱代谢的分子和生化机制已被确认[14-15]。因此，肠道菌群是影响人体健康和疾病的重要因素，关于肠道菌群的多样性与不同疾病的关系，是目前讨论和研究的热点之一，针对肠道菌群来预防或治疗疾病是一种新策略。

2 益生菌的作用机制

益生菌是对宿主有健康效应的活菌制剂，它通过改善肠道微生态平衡而发挥有益作用。可以促进肠道菌群的多样性、稳定性和重塑性，调节机体的炎症状态，增强肠道黏膜屏障功能。一些细菌可以通过降解富含植物纤维的食物为其他菌类提供能量，进而促进肠道菌群的多样性[16]。通过食物这种方式达到调节肠道菌群的作用，可能与初始的菌群组成有关[17]。

关于益生活菌的作用机制主要分为3种[18]，第1种是产生某些特定的分子，如维生素、酶等，为定植在肠道的菌群提供乙酸、丁酸、乳酸等刺激生长的代谢物。第2种通过降低pH、产生表多糖和细菌素与病原菌竞争。第3种是与宿主细胞相互作用，例如刺激产生黏蛋白，肠腔黏液层的主要成分是黏蛋白，是肠腔和肠上皮细胞主要的生理屏障，厚而疏松的黏液外层定植着大量细菌[19]，并且黏蛋白可以为肠道微生物的生长提供营养成分。另外，影响肠道上皮细胞屏障的结构，诱导细胞产生细胞因子引起免疫反应[20]。但详细的机制仍然需要进一步研究。可以预测，摄入高剂量的益生活菌会引起肠道内原有菌落的组成明显改变，进而很可能影响宿主免疫和神经内分泌功能。

3 肠道菌群与高血压的关系

高血压发病机制复杂，是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。机体调节血压的方式有肾素-血管紧张素系统(RAS)、血管激肽-前列腺素系统、血管内皮调节因子等，还包括血管的神经和体液调节。其中RAS是主要的调控途径，血管紧张素转化酶(ACE)是该途径的关键酶，催化生成血管紧张素Ⅱ，并可以使血管舒张因子激肽失活。但是绝大多数高血压并没有确切的病因，高血压的危险因素包括久坐的生活方式、盐敏感性、饮酒、肥胖、高胆固醇血症、糖尿病和代谢综合征等[18]。

高血压患者需要长期服用降压药，有时根据病情常常联合用药，不可避免地会出现药物不良反应，除了药物治疗，包括饮食在内的生活方式的调整也有利于控制血压，因此，更多的研究关注于天然的具有降压活性的物质。有研究表明，高血压和肠道菌群失调有关，比如多样性和丰富度降低，厚壁菌和拟杆菌比率增加，并且产乙酸和丁酸的细菌数量减少，在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠模型中，观察到同样的变化。当给予抗生素米诺环素后，可以恢复肠道菌群，降低厚壁菌和拟杆菌比，高血压状态也得以改善[21]。动物实验和临床试验研究发现，给予益生菌后，宿主的血压有所降低。Khalesi等[22]对益生菌对血压的影响做了系统性回顾，并对随机对照临床试验进行Meta分析，共纳入9项临床试验结果显示，与对照组相比，摄入益生菌使收缩压降低3.56 mmHg，舒张压降低2.38 mmHg。而多种益生菌比单一种类降压作用更明显，另外，基线血压较高，持续干预时间≥8周，每日剂量≥1011CFU，对血压的影响更大。Gómez-Guzmán等[23]研究了益生菌对原发性高血压大鼠心血管的影响，分别给予Lactobacillus fermentum CECT5716 (LC40)、L.coryniformis CECT5711 (K8)和L.gasseri CECT5714 (LC9) (1∶1)，剂量为每天3.3×1010CFU，干预5周后，收缩压逐渐降低，LC40组收缩压降低13.4%±1.9%，K8/LC9组降低14.7%±1.9%，并且心肾肥大得到显著改善。在另一项研究中，将体外有抑制ACE作用的Lactobacillus helveticus H9发酵乳给予原发性高血压大鼠，7周后，收缩压和舒张压分别下降12、10 mmHg[24]。含有Lactobacillus plantarum DSM 15313和蓝莓的发酵制品可以明显降低血压，改善血清脂类水平和炎症因子[25]。一些研究也证实了Lactobacillus casei、Streptococcus thermophilus可以明显降低收缩压[18]。需要指出，益生菌的有效性与特定的菌株、剂量有关，并且个体免疫、遗传也是影响因素。特定益生菌或其发酵产品对降低血压有益处，这种通过改善肠道菌群的方式为高血压的营养治疗提供了一种新的途径。但是，仍然需要大规模的临床研究来确证高血压和肠道菌群失调的关系。

4 益生菌降压机制

目前，研究益生菌降压作用主要集中在产生降压物质，改善血管的氧化和炎性反应，益生菌的代谢产物如短链脂肪酸作为递质。益生菌的蛋白水解作用释放具有降压作用的物质，如ACE抑制肽、GABA。在发酵产品中益生菌水解酪蛋白和乳蛋白，生成可以抑制ACE的肽类[24-26]，如Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro。因此，发酵乳品是含有生物活性肽的食品，发挥对人体的健康作用。炎症可以引起血管内皮功能紊乱，进而增加全身血管阻力。益生菌可以减轻血管炎症反应，降低促炎症因子TNF-α和TLR4表达，并且减少活性氧(ROS)产生。一氧化氮(NO)是一种重要的血管舒张剂，益生菌可以增加血管内皮NO合酶的活性[23]。此外，益生菌可改善胰岛素抵抗，降低三酰甘油、脂质水平，调节免疫反应[27]，有助于改善血压。微生物的代谢产物对机体的生理作用和健康发挥重要作用，如乙酸、丁酸能够减轻炎症，提高胰岛素敏感性，预防饮食导致的肥胖和心血管疾病[28-29]。体内两个短链脂肪酸(SCFAs)受体，嗅觉受体78(Olfr78)和G蛋白偶联受体41(Gpr41)对调控血压起作用。给小鼠提供丙酸，血压明显下降，敲除Olfr78基因的小鼠反应更敏感，而敲除Gpr41基因的小鼠没有低血压响应，Olfr78和Gpr41都可以被SCFAs激活，但对血压的作用相反，并且Gpr41作用效果更强。Olfr78不仅存在于肾脏动脉，也在心脏、骨骼肌、皮肤等各处小血管壁中表达。代谢产物乙酸和丙酸等SCFAs吸收进入循环，可以与Olfr78作用[30]。Dahl盐敏感大鼠和Dahl盐非敏感大鼠的盲肠菌群组成明显不同，将盲肠内容物相互移植后，Dahl盐非敏感大鼠收缩压不变，而Dahl盐敏感大鼠的收缩压明显升高，并且伴随着肠道菌群组成的改变，血浆中部分SCFAs水平也发生变化，说明宿主、肠道菌群和血压之间存在联系[31]。此外，矿物元素钙、钾、镁在体内也参与了血压的调节，益生菌和益生元可以促进矿物元素的吸收[32]。

近来许多研究表明，益生菌对改善焦虑、抑郁、自闭等有效[12,33]。Santisteban等[34]提出了大脑-肠道-骨髓三者相互作用对神经炎症和高血压的影响。高血压刺激因素如血管紧张素Ⅱ、盐、压力等，引起交感神经系统兴奋，直接影响心血管调节器官，升高血压。交感神经系统作用于肠道，增加肠上皮屏障通透性，肠炎症反应和菌群失调，进而导致血浆中微生物的代谢物失衡。交感神经和代谢物使得骨髓中促炎症细胞生成增加，加重肠道低度炎症，进入脑内后促进神经炎症相关因子产生，并进一步加重交感神经对肠道和骨髓的作用，使得高血压状态持续。但三者之间具体的作用机制仍需要进一步证明[34]。肠神经系统是可以独立行使功能的系统，大脑和肠道可以通过神经、内分泌、免疫、代谢途径相互作用[35]。机体维持血压稳定是一个复杂的系统，肠道菌群也是系统中的一部分，血压与许多代谢疾病密切相关，详细的机制还需要进一步研究。

5 肠道菌群新发展

关于益生菌降低心血管疾病风险需要越来越多的科学研究。应用现代的研究方法，生物信息学、宏基因组学、代谢组学和宏转录组学等，可以为研究肠道菌群提供更多可靠的证据[36-37]，综合应用各种组学方法，可以更深入地理解机体与微生物的相互作用，共同对代谢的影响，解释微生物的变化与疾病的联系。例如，肠道菌群改变，通过宏基因组学技术检测微生物分类的变化或差异，研究一些细菌与某种疾病的相关性[13,38]。利用代谢组学，分析血浆中特定的细菌代谢物是否可以作为高血压的标志物。通过动物模型和粪便移植技术研究高血压和肠道菌群失调的关系[31]。利用生物工程技术改造益生菌，使其具有多种免疫抗原性，或者靶向传送药物、治疗蛋白，作为基因治疗的载体[39]。Yang等[40]利用基因重组工程技术，构建降压肽重组质粒pSIP409-ACEIP，再电转化至植物乳杆菌NC8中，获得了重组乳酸菌，在12周原发性高血压大鼠体内验证降压效果，连续2周饲喂，观察到降压作用明显，并且停止饲喂1周后，作用仍可持续一段时间。深入研究肠道菌群为治疗和控制高血压提供了一种新型方法。近年来，很多研究关注食品类物质的降压作用，作为药物的补充或替代疗法，这种方式相对药物没有明显的不良反应。在临床中，可以应用益生菌或其发酵的产品、益生元等，发挥有益作用，调节机体生理功能，降低高血压的危险因素，或缓解高血压状态。

肠道微生态研究仍然是今后的研究热点，如新型益生菌或化合物的开发与应用，针对微生物的特定功能，以增加有利的代谢反应。探索特定微生物与疾病的关系并进行干预。个体的肠道微生物直接或间接参与了饮食和药物的代谢，对其效果起重要作用[41]，可以研究肠道菌群与定点、个性化给药[11]，重新塑造微生物群落，挖掘肠道微生物组中新功能基因，作为诊断和治疗疾病的目标。

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Effect of gut microbiota on hypertension

ZHOU Yu-hong1,CHEN Yu-feng2,DANG Da-sheng2,REN Tian-shu2,WANG Tong-chao2,XING Hai3,SHI Guo-bing1*

(1.School of Life Science and Biopharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China;2.Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China;3.Haiyi Hospital,the 91199th Divison of PLA,Zhoushan 316000,China)

The intestinal microbiota has a significant impact on the host′s health.Dysbiosis of the gut microbiota may be associated with not only gastrointestinal disorders,but also cardiovascular diseases,such as hypertension.An increasing number of both human and animal models studies suggest that probiotics or fermented products may regulate microbial ecology of the gut and attenuate high blood pressure.The potential mechanisms include producing antihypertensive substances such as peptides,improving vascular oxidative and inflammatory level,the function of short chain fatty acids,as well as the interactions of intestinal flora and nervous system.Further exploration of the relationship between gut microbiota and hypertension offers a novel nutritional therapeutic strategy for hypertension.

Gut microbiota;Hypertension;Probiotics;Omics

2016-08-02

1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳 110016；2.沈阳军区总医院药学部，沈阳 110016；3.91199部队海谊医院，舟山 316000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703030