高氧与核因子Kappa B

唐诗邈，刘冬妍

·综述·

高氧与核因子Kappa B

唐诗邈，刘冬妍*

高氧可引起体内活性氧的增加，导致多种细胞和组织的损伤。NF-κB是一种氧化应激敏感性转录调控因子，高氧可以通过对NF-κB的调控，从而调控不同的下游基因和蛋白。本文从高氧介导的活性氧产生、上下游通路对NF-κB的调控及细胞成熟分化对NF-κB的研究进展做一综述。

核因子kappaB；高氧；活性氧

0 引言

充足的氧气是机体不断产生能量的重要保证，但内环境中的氧浓度无论是过高还是过低，都会对机体的适应和生存不利。细胞内环境中的氧浓度为0.1%～1%称为缺氧，>60%称为高氧，约20%称为常氧[1]。随着科学的发展，呼吸机的使用虽然一度造福了人类，但是过度的氧疗也使肺组织暴露在高氧的环境中，导致活性氧在肺部的聚集，进而引起支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)[2]、呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)[3]、急性肺损伤(Acute lung injury，ALI)[4]等一系列的疾病。核因子κB是一种多亚基组成的转录调控因子，能够调控约200种靶基因的表达，参与炎症、感染等多种形式的应激反应。高氧可以影响核因子Kappa B (Nuclear factor Kappa B，NF-κB)与核内基因启动子的结合能力。NF-κB能够调控炎症反应和氧化应激，炎症反应对NF-κB激活的影响已经较为清晰，但高氧对细胞和组织NF-κB作用尚未清楚[5]。本文就高氧对转录调控因子NF-κB的影响进行综述。

1 高氧对机体的影响

持续高氧环境的暴露会导致生物体内氧化应激反应的增强。氧化应激反应主要以产生的一系列活性氧(Reactive oxygen species，ROS)为主，包括超氧阴离子(Oxygen radicals，O2-)、羟基(Hydroxyl radical，OH-)、烷氧基(Alkoxyl，RO-)和过氧化氢(Hydrogen peroxide，H2O2)，从而打破体内氧化还原的平衡，导致诸如致癌作用、动脉粥样硬化和多种炎症反应的发生。细胞中产生ROS主要有两条途径：①必要的生理代谢反应过程所产生的副产物或废弃物。线粒体通常是体内ROS的重要来源，因为氧化磷酸化过程中有大量的电子得失，氧化还原呼吸链中电子的转移，使得分子形式的氧变成了ROS；②有些分子的合成、信号通路的传导或作为细胞防御要求需要体内产生的ROS参与。还原型辅酶Ⅱ氧化酶(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase)能够利用还原型辅酶Ⅱ，把分子形式的氧转化为超氧离子，抵御传染病的病原体[6]，同时也是NF-κB的上游激活剂[7]。有学者通过共聚激光扫描显微镜分别检测浓度<30%、30%～40%、>40%、95%的氧浓度下外周血单核细胞的活性氧的荧光强度，结果显示，ROS显著增加[8]。还有许多文献都证明了高氧环境下ROS含量增多[9-10]。显然，随着环境中氧浓度的升高，体内ROS会逐渐增多。故而高氧对转录因子NF-κB的影响与ROS也有着密切的关联[11]。

2 NF-κB的结构与功能

NF-κB是一类广泛存在的具有多向转录调节作用的核蛋白因子，因其最早发现于B细胞的细胞核中，绑定于免疫球蛋白Kappa型轻链的增强子上，因此，简称为NF-κB[12]。除了哺乳动物，在一些低等动物如肠腔动物(海葵)和昆虫(蚊子、蛾)中也发现了NF-κB。目前，人们已经发现的NF-κB家族成员有5个，分别是RelA(P65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)，各自由RELA、RELB、REL、NF-κB1和NF-κB2编码。所有NF-κB家族的N端都具有由DNA结合区、二聚体化区和核信号定位区共同组成的Rel同源区(Rel homology domain，RHD)。RHD既可以促进活化的NF-κB与DNA上的κB位点绑定及与蛋白质结合，又能够促成同源或异源二聚体产生。由于正性基因转录调控所必须的转录激活结构域(Transcription activation domain，TAD)只存在于RelA、c-Rel和RelB中，缺乏TAD的p50和p52只有与NF-κB家族中带有TAD的成员或其他能够聚集其激活因子活性的蛋白结合才能够产生作用。除了RelB只有异源二聚体外，其余的NF-κB家族成员都同时具有同源和异源二聚体。NF-κB广泛地以二聚体的形式存在于生物体中，存在最多的亚单位是RelA和NF-κB1。在未激活的情况下，NF-κB的RHD与阻碍蛋白IκB结合，阻止NF-κB进入细胞核。一旦受到外界的刺激，IκB迅速发生磷酸化，释放NF-κB二聚体；使其进入到细胞核中，与κB序列上的启动子或增强子上的GGGRNNYYCC序列结合，进一步发挥转录调控作用。

3 在高氧环境下NF-κB上游因子对其的调控作用

目前公认的NF-κB的激活途径主要包括2个：经典途径及旁路途径。静息状态下，细胞质中的p50/p65与其内源性的阻碍蛋白IκBs结合成三聚体，使p50/p65不能发生核转移而留在细胞质中。在经典途径中，当细胞受到如细胞因子、蛋白激酶C、内毒素、病毒蛋白、有丝分裂原、过氧化物、钙离子载体、蛋白合成抑制剂及X射线等细胞外信号因子刺激时，IκK的IκK-β亚单位发生磷酸化，从而引起IκB-α的Ser32和Ser36位点磷酸化。磷酸化的IκB-α被泛素化的26s蛋白水解酶复合体降解，释放RelA使其进行核易位，与基因上的κB位点发生特异性结合，进一步发挥对细胞的调控功能。旁路途径主要是指含有p100或p105的二聚体对NF-κB的激活。在某些细胞类型中，细胞外信号刺激细胞后，在NF-κB诱导激酶NIK的作用下，引起IκK-α磷酸化，活化的p100发生磷酸化依赖性剪切，生成有活性的RelB/p52复合物，并进入细胞核与靶基因结合，调节基因的表达。因而在高氧环境下，任何影响经典通路与非经典通路的上游因子，都可以对高氧环境下的NF-κB的激活产生影响[13-14]。

3.1 高氧对IκK的影响 IκK复合物既参与了NF-κB经典途径，也参与了NF-κB的非经典途径。IκK复合物是由IκK-α和IκK-β组成的催化亚基和2个IκK-γ组成的调节亚基。IκK-γ能够连接上游的核心信号分子，IκK-α和IκK-β的活化取决于其二聚体与调节亚基的相互作用。IκK-γ低表达的细胞系中，IκB-α磷酸化水平降低导致NF-κB的激活减少。尽管增加了IκK-β，但暴露在高氧下的肺的IκK-γ依然减少。降低的IκK-γ或许可以解释为IκB磷酸化减少。有研究表明，H2O2能够通过半胱氨酸氧化IκK复合物抑制TNF-α，从而抑制激活IκK的能力[15]。反之，在人的支气管上皮细胞和HeLa细胞中，H2O2能够使IκB-Kα的Ser180 和IκB-Kβ的Ser181位点发生磷酸化。TNF-α与这两个位点的结合不仅没有抑制IκK，而是进一步增加了TNF-α诱导IκK激酶活性的持续时间及随后的NF-κB活化[16]。IκK的激活和IκB-α的磷酸化在受H2O2刺激的人支气管上皮细胞中呈上升趋势，但IκB-α的降解和NF-κB与DNA的结合受到了阻止，这种截然相反的现象可能是由于泛素化蛋白的蛋白酶缺陷所造成的。体内ROS含量的降低也能够改变IκK的活性，从而抑制NF-κB的激活[11]。虽然活性氧作用下IκK对NF-κB激活的影响看起来是相互矛盾的，但是上述实验研究所使用的细胞和氧化作用的时间都不尽相同，氧化应激对IκK的抑制可能是短暂可逆的，氧化作用的时间或许也可以对IκK的激活产生影响。

3.2 高氧对IκBs的影响 在经典途径中，未激活的NF-κB与阻碍蛋白IκB以复合物的形式存在于细胞质中。IκB蛋白的家族成员包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ、bcl-3、P100/IκB-δ、P105/ IκB-ε、IκB-ζ。IκB的降解和再分泌，是胞内影响NF-κB激活的重要因素，可作为一种中枢反馈机制来影响暴露于高氧环境下NF-κB激活。暴露于高氧状态下的肺上皮细胞的IκB-α能够发生磷酸化，激活NF-κB。IκB-α的磷酸化可能与时间有关，在暴露于高氧环境24 h后，开始观察到其显著的磷酸化[17]。暴露于95% O272 h后，IκB-α磷酸化程度明显减轻，高氧诱导的NF-κB活化在一定程度上被钝化[18]，这或许在一定程度上可以解释为何高氧诱导了NF-κB的激活但最终仍导致上皮细胞的死亡。新的研究显示，在受到高氧刺激2 h后，能够观察到NF-κB的入核增加[9]。但也有研究表明，短时间高浓度氧的暴露下并未观察到明显的IκB-α的磷酸化，但加入细胞因子后，IκB-α的磷酸化增加[19]，说明高氧诱导的IκB-α的磷酸化与细胞因子也有着内在的联系。IκB-α也是肺损伤和肺重塑的重要调制器。IκB-α由于有核输出序列(Nuclear export sequence，NES)，所以能够调节NF-κB二聚体的迁移和终止其激活。相反，IκBβ无NES，故一旦进入细胞核，就能使NF-κB二聚体与DNA上κB位点的紧密结合，保持NF-κB持续激活，促进下游基因的表达。这种持续的NF-κB激活，能够保护细胞免于氧化应激引起的损伤，阻止成年鼠肺的氧中毒[5,20]。Sarah等通过用对比研究IκBβ过表达的新生小鼠(IκBβ-overexpressing，AκBI)与野生型小鼠发现，AκBI小鼠在持续的高氧环境下，NF-κB被激活后，不仅能够提高抗凋亡因子和血管内皮细胞生长因子受体2等保护因子的表达，从而提高新生小鼠的生存率，而且还能够保护肺继续发育。早期的NF-κB激活有可能会成为治疗BPD一种干扰疗法[21]。

3.3 高氧对RelA与RelB的影响 高氧有助于安慰剂处理的动物、巨噬细胞内RelA的核转移[22-23]，视网膜的缺血也会导致ROS的升高，从而激活p65[24]。Zang等[10]研究表明，人的肺微血管内皮细胞中的芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)在高氧的诱导下能够被激活。AhR是一种配体激活转录因子，可介导多环芳烃类化合物的毒性反应(包括致癌性)，还参与一些重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。在AhR缺乏的人肺微血管内皮细胞中同时检测RelA、RelB，观察到RelB的减少，表明AhR对高氧环境下细胞的保护作用可能是通过作用于NF-κB非经典通路而产生的。研究发现，小胶质细胞暴露于H2O2中p50的蛋白质-蛋白质相互作用发生改变，降低p50与DNA的结合[25]。自发性高血压大鼠双侧丘脑室旁核输注NF-κB抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷后，能够观察到丘脑室旁核中磷酸化的p65和ROS均降低，从另一角度解释了RelA与ROS之间的关联[26]。晚期糖化终产物受体(The receptor for advanced glycation end-products，RAGE)是细胞免疫球蛋白表面受体超级家族中的一员，有研究表明，RAGE主要位于Ⅰ型肺泡上皮细胞表面，RAGE受体的激活可以减少高氧介导的肺损伤。RAGE/NF-κB通路在高氧诱导的新生大鼠肺损伤中增强，糖皮质激素可能通过下调RAGE/NF-κB信号通路对高氧肺损伤发挥保护作用[27]。高氧能够诱导新生大鼠肺组织的RAGE/NF-κB通路的上调，促进炎症的转录因子及进一步通过正反馈促进RAGE的表达，最终导致组织细胞损伤。而移植了骨髓来源的间质干细胞后，能够下调RAGE/NF-κB通路，进而减轻急性肺损伤[28]。在高氧诱导的急性肺损伤情况下，白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)能够减少p65的表达，这可能是由于IL-10的激活能够减少一些促炎症因子的形成和阻断后续的致敏反应，从而对高氧诱导的急性肺损伤起到一定的保护作用。IL-10也可以作为高氧诱导的急性肺损伤的一种治疗手段[29]。

4 高氧环境诱导的NF-κB激活与抗氧化蛋白

NF-κB对暴露于高氧环境下细胞的保护作用，可能是由于其能够直接诱导抗凋亡因子和其他信号的表达，维持细胞存活及减少，和/或阻止高氧促凋亡因子的表达。多种对细胞有保护作用的酶能够被NF-κB激活。超氧化物岐化酶(Superoxide dismutase，SOD)是一种广泛存在于生物体内的金属蛋白酶，是超氧阴离子自由基最有效的消除剂，能够减少氧化应激下的O2-转化成H2O2。超氧化物岐化酶分为3类：铜锌超氧化物歧化酶(Copper and zinc superoxide dismutase，CuZnSOD or SOD1)、锰超氧化物岐化酶(Manganese superoxide dismutase，MnSOD or SOD2)和铁超氧化物岐化酶(Ferritinsuperoxide dismutase，FeSOD)。缺乏SOD的新生小鼠在高氧环境下围生期的死亡率增加，NF-κB基因缺陷细胞A549细胞与正常细胞相比，能够稳定地负向表达IκB，并持续表达较低的SOD水平。SOD也是一种可由NF-κB调控的目的蛋白。肾脏细胞中的NF-κB 能够提高SOD的表达[30]。GuZnSOD缺陷小鼠的寿命会有所缩短，不能减少持续性氧化应激导致的损伤，GuZnSOD缺陷的小鼠还有发展为肝癌的可能[31-32]。铁蛋白是一种负责储存原核生物和真核生物中铁的亚铁酶，是一种高度保守和广泛表达的贮存铁蛋白，由两个亚基重链和轻链组成。重链铁蛋白(Ferritin heavy chain，FHC)有调节免疫、造血、肝细胞凋亡和细胞分化等多种功能。激活NF-κB可以通过上调FHC达到抗氧化的目的。FHC是NF-κB通路介导的活性氧减少的一种重要的抗氧化蛋白。在培养人肝星状细胞系时加入华支睾吸虫FHC后，胞浆中的IκB-α蛋白明显减少，而细胞核中的p50和p65显著增加，这表明华支睾吸虫FHC能够激活人肝星状细胞系中的NF-κB[33]。但是加入了华支睾吸虫FHC的人肝星状细胞系中，加入抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸后，胞浆中的IκB-α蛋白增多而细胞核中的p50和p65减少[33]。此外，加入另一种抗氧化剂二苯基氯化碘盐，也能够观察到明显的NF-κB激活受到抑制。这说明抗氧化剂的使用能够显著地阻断华支睾吸虫FHC诱导的NF-κB激活，间接表明铁蛋白重链在调控氧自由基介导的NF-κB激活中起到了一定作用[33]。

作为重要的氧化调控因子，硫氧还蛋白(Thioredoxin，Trx)在激活对氧化应激敏感的转录因子中发挥重要作用。Trx能够激活NF-κB。在氧化应激刺激下，ROS释放Iκβ亚基，使其转移到细胞核中，Trx能够减少p50中的62位半胱氨酸残基Cys62，从而使NF-κB与特定区域的启动子序列结合，调控细胞的生长[34]。

5 高氧环境下的NF-κB激活与细胞的成熟分化

高氧对器官的毒性反应不仅与暴露的时间和浓度有关，还可能与暴露在高氧中的研究对象的性别和器官的发育成熟程度有关[35-36]。Wright等[37]研究发现，仅在胎鼠肺成纤维细胞中能够观察到高氧介导的NF-κB激活，而成人肺成纤维细胞的NF-κB则未被激活。文章还首次提出高氧介导的NF-κB的激活发生在旁路途径中IκB-α络氨酸42位的磷酸化，其激活可以阻止胎鼠肺成纤维细胞的凋亡。Yang等[38]通过使用NF-κB/萤光素酶转基因小鼠可视化NF-κB激活，观察到新生小鼠表现出更加明显和持续的NF-κB活化。其原因可能是新生小鼠能够通过NF-κB经典途径激活更多的IκK，提高β-转导含重复蛋白含量及IκB-α的降解。将成年鼠暴露于>95%的O2中，发现在24 h内，成年鼠分泌的GuZnSOD升高，但不是持续的，将其放置在高氧中48 h后，GuZnSOD的分泌有所下降；而幼鼠肺的GuZnSOD仅在72 h后升高，这表明成年鼠对高氧NF-κB通路，的耐受程度较差，可能与其不能持续产生GuZnSOD有关[39]。在注射脂多糖24 h后，幼鼠中发生过敏反应和细胞凋亡的比例低于成年鼠，成年鼠p65p50异源二聚体的表达受到了抑制，p65p50同源二聚体的激活占据了主导地位，导致成年鼠的抗过敏和凋亡的能力减弱[40]。这种差异或许是因为p65p50异源二聚体能够激活炎症基因的转录抑制因子，抑制炎症基因的激活。25(OH)2D3可以通过调节TLR4/NF-κB信号通路,降低高氧诱导的新生鼠肺损伤[41]；糖皮质激素可以上调细胞中IκB-α的表达，而新生儿的肾上腺功能发育远不及成年人完全。这也许是高氧条件下新生鼠的抗凋亡能力要好于成年鼠的原因。幼鼠胚胎成纤维细胞能够减少高氧诱导的细胞死亡，还可能与幼鼠的胚胎成纤维细胞不表达B细胞淋巴瘤/白血病-2基因家族的凋亡分子Bax 和 Bak 有关。

以上研究结果仅仅是对由于器官的成熟差异导致的高氧对NF-κB激活产生的不同影响进行了各种研究角度的解释，但为何会出现这种差异，还需要进一步的研究来证明。

6 小结

目前高氧环境对NF-κB的调控机制尚不明确。NF-κB究竟是作为促凋亡还是抗凋亡介质可能取决于刺激的性质、细胞类型及高氧暴露的时间窗。仅肺组织就由60多种不同类型的细胞组成，高氧环境下，不同组织细胞中的NF-κB激活情况可能不尽相同[42]，这就使得研究高氧对NF-κB的调控机制变得更加困难。单一类型细胞的体外培养仅仅能够帮助我们了解机体生物学的某些方面，只有更好地了解体内相互重叠的信号通路才能有助于我们最大限度地减小细胞的死亡和炎症反应，使NF-κB也能成为一种未来的靶向治疗机制。

[1] Kumar H,Choi DK.Hypoxia inducible factor pathway and physiological adaptation:a cell survival pathway[J].Mediators Inflamm,2015:584758.

[2] Huang WM,Liang YQ,Tang LJ,et al.Antioxidant and anti-inflammatory effects of astragalus polysaccharide on EA.hy926 cells[J].Exp Ther Med,2013,6(1):199-203.

[3] Sitapara RA,Antoine DJ,Sharma L,et al.The α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist GTS-21 improves bacterial clearance in mice by restoring hyperoxia-compromised macrophage function[J].Mol Med,2014,20:238-247.

[4] Zhang X,Liu F,Zhu G,et al.Recombinant osteopontin attenuates hyperoxia-induced acute lung injury through inhibiting nuclear factor kappa B and matrix metalloproteinases 2 and 9[J].Chin Med J (Engl),2014,127(23):4025-4030.

[5] Wright CJ,Agboke F,Muthu M,et al.Nuclear factor-κB (NF-κB) inhibitory protein IκBβ determines apoptotic cell death following exposure to oxidative stress[J].J Biol Chem,2012,287(9):6230-6239.

[6] Zhao HW,Ali SS,Haddad GG.Does hyperoxia selection cause adaptive alterations of mitochondrial electron transport chain activity leading to a reduction of superoxide production?[J].Antioxid Redox Signal,2012,16(10):1071-1076.

[7] Ning RB,Zhu J,Chai DJ,et al.RXR agonists inhibit high glucose-induced upregulation of inflammation by suppressing activation of the NADPH oxidase-nuclear factor-κB pathway in human endothelial cells[J].Genet Mol Res,2013,12(4):6692-6707.

[8] Zhang L,Dong W,Li Q,et al.Mechanism of p47phox-induced increase of reactive oxygen species in peripheral blood mononuclear cells from premature infants on oxygen therapy[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2016,29(21):3490-3494.

[9] Huang D,Fang F,Xu F.Hyperoxia induces inflammation and regulates cytokine production in alveolar epithelium through TLR2/4-NF-κB-dependent mechanism[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2016,20(7):1399-1410.

[10]Zhang S,Patel A,Chu C,et al.Aryl hydrocarbon receptor is necessary to protect fetal human pulmonary microvascular endothelial cells against hyperoxic injury:Mechanistic roles of antioxidant enzymes and RelB[J].Toxicol Appl Pharmacol,2015,286(2):92-101.

[11]Zha L,Chen J,Sun S,et al.Soyasaponins can blunt inflammation by inhibiting the reactive oxygen species-mediated activation of PI3K/Akt/NF-kB pathway[J].PLoS One,2014,9(9):e107655.

[12]Choi JH,Cho SO,Kim H.α-Lipoic Acid Inhibits Expression of IL-8 by Suppressing Activation of MAPK,Jak/Stat,and NF-κB in H.pylori-Infected Gastric Epithelial AGS Cells[J].Yonsei Med J,2016,57(1):260-264.

[13]Wan T,Xu Z,Zhou HJ,et al.Functional analyses of TNFR2 in physiological and pathological retina angiogenesis[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2013,54(1):211-221.

[14]Zhang Y,Zhang X,Shan P,et al.A protective Hsp70-TLR4 pathway in lethal oxidant lung injury[J].J Immunol,2013,191(3):1393-1403.

[15]Panopoulos A,Harraz M,Engelhardt JF,et al.Iron-mediated H2O2 production as a mechanism for cell type-specific inhibition of tumor necrosis factor alpha-induced but not interleukin-1beta-induced I kappaB kinase complex/nuclear factor-kappaB activation[J].J Biol Chem,2005,280(4):2912-2923.

[16]Basha R,Connelly SF,Sankpal UT,et al.Small molecule tolfenamic acid and dietary spice curcumin treatment enhances antiproliferative effect in pancreatic cancer cells via suppressing Sp1,disrupting NF-kB translocation to nucleus and cell cycle phase distribution[J].J Nutr Biochem,2016,31:77-87.

[17]Yu S,Shi M,Liu C,et al.Time course changes of oxidative stress and inflammation in hyperoxia-induced acute lung injury in rats[J].Iran J Basic Med Sci,2015,18(1):98-103.

[18]Franek WR,Morrow DM,Zhu H,et al.NF-kappaB protects lung epithelium against hyperoxia-induced nonapoptotic cell death-oncosis[J].Free Radic Biol Med,2004,37(10):1670-1679.

[19]Wong HR,Odoms KK,Denenberg AG,et al.Hyperoxia prolongs tumor necrosis factor-alpha-mediated activation of NF-kappaB:role of IkappaB kinase[J].Shock,2002,17(4):274-279.

[20]Michaelis KA,Agboke F,Liu T,et al.IκBβ-mediated NF-κB activation confers protection against hyperoxic lung injury[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2014,50(2):429-438.

[21]McKenna S,Michaelis KA,Agboke F,et al.Sustained hyperoxia-induced NF-κB activation improves survival and preserves lung development in neonatal mice[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2014,306(12):L1078-L1089.

[22]Hummler SC,Rong M,Chen S,et al.Targeting glycogen synthase kinase-3β to prevent hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,48(5):578-588.

[23]Wang M,Gorasiya S,Antoine DJ,et al.The compromise of macrophage functions by hyperoxia is attenuated by ethacrynic acid via inhibition of NF-κB-mediated release of high-mobility group box-1[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2015,52(2):171-182.

[24]Wang J,Sun Z,Shen J,et al.Octreotide Protects the Mouse Retina against Ischemic Reperfusion Injury through Regulation of Antioxidation and Activation of NF-κB[J].Oxid Med Cell Longev,2015:970156.

[25]Taetzsch T,Levesque S,McGraw C,et al.Redox regulation of NF-κB p50 and M1 polarization in microglia[J].Glia,2015,63(3):423-440.

[26]Yu XJ,Zhang DM,Jia LL,et al.Inhibition of NF-κB activity in the hypothalamic paraventricular nucleus attenuates hypertension and cardiac hypertrophy by modulating cytokines and attenuating oxidative stress[J].Toxicol Appl Pharmacol,2015,284(3):315-322.

[27]Hu J,Yu M,Tang Y,et al.Effects of glucocorticoid on RAGE-NF-κB pathway in hyperoxia-induced lung tissues of neonatal rats[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2015,17(1):81-85.

[28]Tian Z,Li Y,Ji P,et al.Mesenchymal stem cells protects hyperoxia-induced lung injury in newborn rats via inhibiting receptor for advanced glycation end-products/nuclear factor κB signaling[J].Exp Biol Med (Maywood),2013,238(2):242-247.

[29]Li HD,Zhang QX,Mao Z,et al.Exogenous interleukin-10 attenuates hyperoxia-induced acute lung injury in mice[J].Exp Physiol,2015,100(3):331-340.

[30]George LE,Lokhandwala MF,Asghar M.Novel role of NF-κB-p65 in antioxidant homeostasis in human kidney-2 cells[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,302(11):F1440-1446.

[31]Elchuri S,Oberley TD,Qi W,et al.CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life[J].Oncogene,2005,24(3):367-380.

[32]Rojo AI,Salinas M,Martín D,et al.Regulation of Cu/Zn-superoxide dismutase expression via the phosphatidylinositol 3 kinase/Akt pathway and nuclear factor-kappaB[J].J Neurosci,2004,24(33):7324-7334.

[33]Mao Q,Xie Z,Wang X,et al.Clonorchis sinensis ferritin heavy chain triggers free radicals and mediates inflammation signaling in human hepatic stellate cells[J].Parasitol Res,2015,114(2):659-670.

[34]Lukosz M,Jakob S,Büchner N,et al.Nuclear redox signaling[J].Antioxid Redox Signal,2010,12(6):713-742.

[35]Yang G,Wright CJ,Hinson MD,et al.Oxidative stress and inflammation modulate Rev-erbα signaling in the neonatal lung and affect circadian rhythmicity[J].Antioxid Redox Signal,2014,21(1):17-32.

[36]Lingappan K,Srinivasan C,Jiang W,et al.Analysis of the transcriptome in hyperoxic lung injury and sex-specific alterations in gene expression[J].PLoS One,2014,9(7):e101581.

[37]Wright CJ,Zhuang T,La P,et al.Hyperoxia-induced NF-kappaB activation occurs via a maturationally sensitive atypical pathway[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2009,296(3):L296-L306.

[38]Yang G,Abate A,George AG,et al.Maturational differences in lung NF-kappaB activation and their role in tolerance to hyperoxia[J].J Clin Invest,2004,114(5):669-678.

[39]Hass MA,Massaro D.Differences in CuZn superoxide dismutase induction in lungs of neonatal and adult rats[J].Am J Physiol,1987,253(1 Pt 1):C66-C70.

[40]Alvira CM,Abate A,Yang G,et al.Nuclear factor-kappaB activation in neonatal mouse lung protects against lipopolysaccharide-induced inflammation[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(8):805-815.

[41]Chen Y,Li Q,Liu Y,et al.Attenuation of hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats by 1α,25-Dihydroxyvitamin D3[J].Exp Lung Res,2015,41(6):344-352.

[42]Marconi GD,Zara S,De Colli M,et al.Postnatal hyperoxia exposure differentially affects hepatocytes and liver haemopoietic cells in newborn rats[J].PLoS One,2014,9(8):e105005.

Hyperoxia and NF-κB

TANG Shi-miao,LIU Dong-yan*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 117004,China)

Hyperoxia can cause an increase in reactive oxygen speciesinvivo,resulting in a variety of cell and tissue damage.NF-κB is an oxidative stress-sensitive transcription factor.The influnence of hyperoxia on NF-κB exerts regulation of different downstream genes and proteins,but the exact mechanism remains unclear.This article reviews the extensive studies including reactive oxygen species generation,upstream and downstream pathway and cell maturation and differentiation of NF-κB in hyperoxia environment.

Nuclear factor Kappa B;Hyperoxia;ROS

2016-07-06

中国医科大学附属盛京医院实验研究中心，沈阳 117004

国家自然科学基金(30871158；81170604)；辽宁省教育厅科学计划研究项目(LK201620);盛京自由研究者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703026

*通信作者