成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病患者心血管疾病相关性的研究进展

周静，周健美

（皖南医学院弋矶山医院血液净化中心，安徽 芜湖 241001）

成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病患者心血管疾病相关性的研究进展

周静，周健美*

（皖南医学院弋矶山医院血液净化中心，安徽 芜湖 241001）

心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症和首要致死病因。成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）是一种新型调磷因子，与CKD患者钙磷代谢紊乱的发生有关，与血管钙化、心室肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化的进展和预后以及心血管事件的发生率和死亡风险密切相关，是CKD患者心血管事件的预测因子。目前临床上尚无确切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平，FGF-23有望成为CKD患者新的治疗靶目标。

成纤维细胞生长因子23；慢性肾脏病；心血管疾病

近年来慢性肾脏病（CKD）的患病率呈显著上升趋势，CKD的防治已成为影响全球的公共卫生问题，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是终末期肾病（ESRD）的有效治疗方法，但其所导致的各种并发症是临床医生所面临的一大难题，其中，心血管疾病（CVD）是MHD患者最常见和最严重的并发症，严重影响患者的远期生存质量和生存率。成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）是近年来发现的一种调磷因子，除了与钙磷调节有关外，还与ESRD患者心血管事件的发生相关。有研究显示，高水平的FGF-23与左心室肥大、房颤、冠状动脉血管病变及心力衰竭的发生密切相关［1］，FGF-23有可能成为心血管事件的预测因子。目前临床上尚无确切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平，FGF-23有希望成为CKD患者新的治疗靶目标。本文就FGF23与CKD患者CVD相关性的研究进展做一综述。

1 FGF-23的生物学特性

FGF-23起源于骨细胞和成骨细胞，含251个氨基酸，相对分子质量为32 000，基因位于染色体12p13，含有3个外显子和2个内含子。在蛋白水解酶的作用下，FGF-23可形成具有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合位点的N端片段和Klotho蛋白结合位点的C端片段。动物实验表明，FGF-23过度表达可导致小鼠出现低磷血症、佝偻病、骨软化等，而FGF-23基因敲除的小鼠出现高磷血症、过量活性维生素D和异位钙化［2］。FGF-23全链与FGF-23的180～205氨基酸片段具有相同的生物学效应，可推断108～205氨基酸片段是其生物学活性区域［3］。值得注意的是，FGF-23产生生理功能必需依赖Klotho蛋白及FGFR的存在。与单独的FGFR相比，Klotho-FGFR复合物可提高FGF-23与其受体结合的亲和力和特异性［4］。动物实验证实，同时剔除FGF-23基因与Klotho基因和分别剔除其中任一基因结果相同，提示Klotho蛋白是FGF-23发挥生理作用的必须辅助因子［5］。

FGF-23不仅调节体内血磷的平衡，还与甲状旁腺激素（PTH）和活性维生素D的代谢密切相关。FGF-23在CKD中的作用包括：（1）能直接抑制近端小管上皮细胞刷状缘上Ⅱa和Ⅱc型钠-磷协同转运蛋白的表达，抑制机体对磷的重吸收，降低血磷水平；（2）可降低1α-羟化酶活性，抑制活性维生素D的合成；同时增强24-羟化酶的活性，促进活性维生素D的分解，最终导致活性维生素D水平下降；（3）生理状态下，FGF-23通过激活细胞外信号调节激酶信号转导通路直接抑制PTH的分泌，还可通过下调血磷和活性维生素D水平而间接升高PTH，其中前者占主导地位，机体总PTH水平下降。

CKD患者中FGF-23的调节因素有多种，FGF-23升高的原因可能为：（1）高磷食物的摄入：CKD患者中，血磷水平的急剧升高不能引起FGF-23的迅速增加，高磷饮食引起的缓慢血磷升高才是FGF-23的有效刺激物［6］。（2）FGF-23经肾脏代谢减少：FGF-23主要经肾脏排泄，CKD患者血清FGF-23水平会随着肾小球滤过率（GFR）下降而进行性增加。（3）机体对高磷血症的代偿作用及对FGF-23的抵抗：CKD早期，随着GFR的下降，肾小管排磷能力下降，体内血磷水平升高，机体代偿性分泌FGF-23，抑制肾小管对血磷的重吸收；随着病情不断进展，肾单位丢失过多，同时肾脏Klothlo蛋白表达减少，机体出现对FGF-23的抵抗，最终引起体内血磷和FGF-23不断升高。此外，FGF-23水平可能与透析龄、高钙血症、活性维生素D的应用相关。

2 FGF-23对CKD患者CVD的影响

CKD患者的CVD主要表现为两类：一是动脉血管疾病，包括血管钙化和动脉粥样硬化；二是心肌疾病，包括左心室肥厚（LVH）和心肌病变，临床上主要表现为慢性心力衰竭、心肌梗死和心律失常等。近年来有研究表明，MHD患者血FGF-23水平明显上升，其升高可增加患者心血管事件的发生率和死亡率［7］。多项研究表明，高水平FGF-23与CKD患者血管钙化、LVH、血管内皮功能障碍、心力衰竭、动脉粥样硬化的发生密切相关，FGF-23可作为CKD患者心血管事件的独立预测因子。一项共计纳入20 635例CKD患者的14项前瞻性队列研究显示，高水平的FGF-23可以增加CKD患者21%冠心病事件、38%心衰、24%心血管死亡率及34%的全因死亡率的风险［8］。

2.1 FGF-23与血管钙化 CKD患者血管钙化出现早且广泛，主要包括内膜钙化和中膜钙化，前者见于大动脉和冠状动脉，后者主要见于糖尿病及CKD患者的大动脉及周围小动脉。心血管钙化可导致血管壁僵硬，引起心肌梗死、缺血性心脏病、心脏瓣膜功能不全、间歇性跛行、截肢等，是CKD患者心血管事件的重要致病因素。FGF-23可促进CKD患者的血管钙化，与CKD患者心血管事件的发生率和死亡率密切相关。Khan等［9］对刚开始透析治疗的99例CKD患者研究发现，FGF-23水平与冠状动脉钙化具有显著相关性。李开龙等［10］直接检测MHD患者桡动脉血管组织钙含量及外周血FGF-23水平，结果提示患者外周血FGF-23水平与血管钙化呈正相关。

CKD患者血管钙化是一个多因素参与的主动调节过程，高磷血症被认为是血管钙化的关键因素。CKD患者血管钙化可能还与Klotho缺乏状态直接相关，Hu等［11］研究显示，Klotho过表达的转基因小鼠具有较高的Klotho水平，促进了尿磷排泄，减少了异位钙化。另外，临床上不恰当的使用活性维生素D治疗CKD时，可导致异位钙化。此外，CKD患者中炎性反应较普遍，研究显示，FGF-23水平的升高和炎症因子具有相关性［12］，转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白等与血管钙化有直接的关系［13］。

2.2 FGF-23与LVH LVH是CKD患者发生CVD的重要危险因素，可导致心脏舒张功能减低，引起低血压、心力衰竭、心肌缺血及心律失常。近年来研究发现，MHD患者血清FGF-23水平与CKD患者的病情进展及死亡率息息相关，是LVH的独立危险因素［14］。Knap等［15］研究发现血清FGF-23水平升高将会增大LVH的风险。Faul等［16］纳入3 070例CKD 2～4期患者，同样发现血清FGF-23水平升高与LVH呈正相关，与GFR、PTH、血磷水平无相关性。Negishi等［17］通过对同一透析中心87例MHD患者的研究发现，FGF-23与左室质量指数（LVMI）明显相关，可认为是左室过度负荷的一个新标志物。

FGF-23可直接诱导LVH，而不依赖Klotho蛋白，其作用机制可能为FGF-23与心肌细胞上FGFR1结合后，激活心脏钙调神经磷脂酶-活化T细胞核因子信号传导系统，刺激心肌细胞肥大并出现间质纤维化，从而导致LVH。Faul等［16］首次通过离体实验及动物实验表明FGF-23对心脏有不依赖Klotho蛋白的直接作用，血清FGF-23水平增高可导致LVH和心肌重构。此外，FGF-23可能通过降低活性维生素D间接影响LVH，低维生素D血症在CKD患者十分常见，其可诱导LVH，与MHD患者的心源性猝死相关［18］。

2.3 FGF-23与心力衰竭 MHD患者心脏功能的改变早期表现为舒张功能减退，其机制可能与CKD患者血清高FGF-23水平引起左心室顺应性下降，心脏舒张功能受损，最终导致舒张性心力衰竭的发生有关。此外，PTH可促进心肌成纤维细胞活化及心肌间质纤维化，最终导致心力衰竭。Ix等［19］在纳入3 000名社区老年人的心血管健康研究中发现，该人群中FGF-23水平与充血性心力衰竭的发生率增加独立相关。Scialla等［20］对3 860例CKD 2～4期患者进行前瞻性随访研究（平均随访时间3.7年），结果表明血清FGF-23水平的升高与CKD患者心力衰竭的发生呈正相关。

2.4 FGF-23与内皮功能紊乱 Yilmaz等［21］在研究中发现，CKD 3～4期患者中FGF-23可以通过血管内皮细胞介导血管功能障碍。Mirza等［22］研究发现FGF-23可显著降低CKD患者及健康人群的内皮依赖性血管舒张活性。Klotho蛋白可能也参与内皮功能调节，Hu等［11］研究发现，与CKD野生型小鼠相比，CKD-Klotho转基因小鼠较少发生血管硬化。此外，ESRD患者体内积聚大量尿毒症毒素，也可引起患者血管内皮细胞功能异常［23］。

2.5 FGF-23与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是MHD患者的重要致死因素。王晓鸿等［24］研究结果提示FGF-23与颈动脉粥样硬化独立相关。Kendrick等［25］发现CKD患者中，高FGF-23水平与急性心肌梗死发生率及下肢截肢率呈正相关。

3 FGF-23与治疗前景

目前临床上尚无确切治疗方式来降低CKD患者血清FGF-23的水平，FGF-23有望作为治疗CKD的新靶目标。已证实，降低饮食中磷的摄入、血液净化、甲状旁腺切除术、肾移植等治疗方法可降低血清FGF-23水平。FGF-23的治疗措施主要包括：（1）限磷饮食和非含钙磷结合剂：研究证实，限制食物中的磷和使用非含钙磷结合剂（司维拉姆和碳酸镧）可以有效降低CKD患者血清FGF-23的水平。有研究表明，碳酸镧可以降低CKD 4～5期患者血清FGF-23水平［26］；司维拉姆可以降低CKD患者血清FGF-23水平，而应用含钙磷结合剂却无类似结果［27］。（2）西那卡塞：研究表明，西那卡塞可降低血清FGF23水平，Koizumi等［28］使用西那卡塞治疗伴有继发性甲状旁腺功能亢进症的MHD患者后，FGF-23水平在治疗后12周明显下降。Wetmore等［29］发现，西那卡塞联合低剂量骨化三醇治疗CKD患者27周后，血清FGF-23水平较单用骨化三醇组显著降低。（3）极低蛋白饮食联合复方酮酸制剂：有研究表明，极低蛋白饮食联合复方酮酸制剂能够有效降低透析前CKD患者血清FGF-23水平［30］。（4）FGF-23抗体：Sun等［31］在5/6肾切除CKD小鼠中应用FGF-23中和抗体，发现血清FGF-23水平降低，提示FGF-23中和抗体可降低小鼠血清FGF-23水平。此外有研究表明，在CKD小鼠中应用FGF-23单克隆抗体，可以有效中和FGF-23，但其加重高磷血症，增加小鼠大动脉的钙化和病死率［32］，使其在CKD患者中的应用受到限制。

综上所述，FGF-23不仅与钙磷代谢紊乱的发生有关，还与CKD患者心血管事件的发生率和死亡风险密切相关，其可作为CKD患者心血管事件的预测因子，还可能成为治疗CKD的新靶目标。在CKD早期，FGF-23水平的适当升高可促进尿磷排泄，降低血磷，对机体可能有益；随CKD病情的进展，FGF-23水平的持续升高可增加CKD患者心血管事件的发生率和死亡率。因此，CKD患者FGF-23水平维持在什么范围较适宜，仍有待进一步研究。

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（文敏编辑）

Research Progress of the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease

ZHOU Jing，ZHOU Jianmei*

（Center of Blood Purification，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Cardiovascular disease（CVD）is the most common complication and prime cause of death of patients with chronic kidney disease（CKD）.Fibroblast growth factor 23（FGF-23），a new type of phosphatonins，has a relationship with the occurrence of CKD，and is involved in the disorder of calcium-phosphorus metabolism，vascular calcification，ventricular hypertrophy，heart failure and atherosclerosis，and also closely relates to the incidence rate of cardiovascular accidence and risk of mortality，which could be the indenpendent predictor of CVD.There is not a clinically effective method to reduce serum FGF-23 level in patients with CKD.FGF-23 would be a new treatment target for CKD patients.

fibroblast growth factor 23；chronic kidney disease；cardiovascular disease

R692

A

1008-2344（2017）01-0058-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.019

2016-07-29

周健美（1956—），女（汉），主任医师，教授，硕士研究生导师，研究方向：血液透析滤过.E-mail：zjmyjs@126.com