铂类药物诱导性周围神经病：临床研究进展

张红，黄婷婷，卢祖能

铂类药物诱导性周围神经病：临床研究进展

张红，黄婷婷，卢祖能

周围神经病是化疗药物常见的副反应，特别是铂类药物。化疗药物诱导性周围神经病（chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）可明显影响肿瘤患者的化疗疗效，且无有效的防治药物，故早期准确评估CIPN严重程度，及时调整化疗方案，可明显提高肿瘤患者的生活质量。本文旨在对CIPN的临床特征、发病机制及检测方法进行综述。

铂类药物；化疗药物诱导性周围神经病；肿瘤

铂类药物从1978年开始用于肿瘤的治疗，至今仍是一种应用广泛、有效的抗癌药。水化治疗可明显降低化疗相关的肾毒性，而周围神经病仍是铂类药物的主要毒副作用之一。化疗药物诱导性周围神经病（chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）的发生率因化疗方案、药物剂量和疗程的不同而异。CIPN的典型临床表现为四肢末端对称性的感觉缺失、烧灼感、刺痛感和麻木等症状，呈手套袜套样分布，即所谓远端对称性多发性神经病（distal symmetric polyneuropathy，DSP）。CIPN可降低化疗疗效，使得患者生活质量下降[1]；而且，因早期神经毒性作用而退出化疗的患者多达25%左 右[2]。目前，CIPN的防治药物均无太大效果[3,4]，2014年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发布的针对CIPN的新指南指出，防治周围神经病的方案几乎不存在[5]。因此，应通过早期诊断、准确评估CIPN的严重程度，来合理调整化疗药物的剂量或适当延迟化疗，在确保患者生存率的同时，尽可能地降低CIPN的发生率及严重程度。而神经专科医生在鉴别DSP病因方面起重要作用，接近2/3的患者仅根据病史及临床特征便可诊断[6]。本文旨在对CIPN相关知识及检查方法进行阐述，加深临床医师对CIPN的认识及有助于CIPN的早期诊断。

1 流行病学与危险因素

CIPN的发生率介于11%～87%[7]，可因化疗方案、化疗周期、疗程间隔时间、药物累积剂量及危险因素的不同而异[8,9]。其中，CIPN的发生率与化疗周期数、药物累积剂量成正相关[10,11]。不同类型的铂类衍生物导致CIPN发生的药物剂量不同，如顺铂的剂量达200～250 mg/m2时将会导致CIPN发生，达到500～600 mg/m2时，几乎所有患者临床检测均为异常[12]；卡铂的有效剂量为300 mg/m2，但可产生中度CIPN；奥沙利铂的剂量超过540～850 mg/m2时，CIPN的发生率和严重程度迅速增加[13]。CIPN发展的危险因素包括糖尿病、长期大量饮酒史、甲状腺功能障碍、近一个月内体重下降＞5 kg、HIV感染和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs），而与患者的性别、年龄、癌症确诊年龄、肿瘤类型和程度以及分级、化疗开始时间或对化疗的反应等无关[14]。最近一项前瞻性研究表明，酒精滥用史、糖尿病与CIPN无明显相关性[15]。在SNPs中，与CIPN关系最为密切的是GPX7基因，此外ABCC4、GST、MGMT、ABCC2、XPC、RAD51对CIPN的产生存在一定影响[8]。

2 发病机制

目前CIPN的发病机制尚未明确，研究表明主要涉及离子通道和基因的改变。

2.1 离子通道异常

由于血脑屏障的存在，化疗药物很少进入中枢神经系统，主要在周围神经系统的背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）积累。化疗药物可延长钠离子通道开放时间，并增加钠离子通道开放频率。细胞内钠离子的增加促进钙离子通道开放，α2δ亚型钙离子通道增加以及突触前膜谷氨酸盐释放激活NMDA受体，从而使细胞外钙离子内流增加。细胞质内钙离子的增加，触发储存钙的释放，特别是线粒体内的钙。钙离子过度内流，引起钙离子的瀑布式活化[16]；增加的钙离子使PKG活化和TRPV磷酸化，使感觉神经元的反应过敏而产生疼痛，同时产生NO、氧自由基，使轴突末端、神经元体发生细胞毒性损害[17]。另一方面，线粒体上的线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）开放，以及细胞色素C释放，可激活凋亡蛋白，引起凋亡级联反应，诱发神经元毒性的产生。

2.2 基因

与铂类药物诱导性CIPN相关的基因，主要是IL6、TNF、CXCL8、IL1B 和ERK1/2；与紫衫烷和铂类联合诱导的CIPN相关的基因，包括TP53、MYC、PARP1、P38 MAPK 和 TNF[18]。Bcl-2 家族可调节MAPK；MAPKs激活p38而使活化型的TNK/SaPK减少，从而引起DRG神经元坏死[19]。化疗药物影响细 胞 凋 亡 基 因（Cdkn1a、Ckap2、Bid3、S100a8、S100a9）、炎性基因（S100a8、S100a9、Cd163、Mmp9）、神经生长以及变性基因（Mmp9、Gfap、Fabp7）的表达，这些基因的差异调节可能直接引起神经毒性[20]。TLR4和MyD88上调连接蛋白43表达，降低GLAST表达，引起星形胶质细胞的激活而致神经损伤[21]。同时，DRG的胶质细胞以及巨噬细胞释放促炎因子TNFα、IL-1、IL-6，激活PKC和MAPK而引起神经病理性疼痛[22]。此外，铂类药物可引起DNA链内或链间交联以及DNA三级结构改变，导致DRG神经元凋亡[12]；或直接与线粒体DNA的微管蛋白结合，使染色体过度稳定化而抑制细胞有丝分裂引起神经元死亡[23]。DNA交联时产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），也可引起神经损伤[24]。

3 临床表现

CIPN多从从脚趾开始，呈手套袜套样分布、慢性发展，即DSP，主要表现为四肢末梢对称的感觉减退，如麻木、温度辨别障碍；感觉异常，如针刺感、灼热感、痛觉过敏[25]；还可有本体感觉障碍如振动觉减弱、位置觉丧失。18.8%患者可产生运动症状，主要表现为肢体无力、肌肉束颤[15]。此外可出现自主神经功能异常，如多汗、体位性低血压、便秘、尿便障碍等[26,27]；36%男性患者有勃起障碍[28]。

CIPN多为轻中度感觉障碍，按美国国家癌症研究所-常见毒性标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria，NCI-CTC）分级主要为1～2级，大约3%的患者为3级，8.4%的患者为3～4级[29]。

铂类化疗药物与其他化疗药物不同，大剂量铂类药物治疗后，患者容易发生急性CIPN。使用奥沙利铂化疗后有92%左右的患者发生急性CIPN，主要表现为冷刺激诱导的口周或咽喉部触痛，下颌疼痛，肌肉僵直；这些急性症状多在1周内改善[16,30]，一般不需停止化疗。急性CIPN的临床症状越严重，慢性CIPN的症状也越重，持续时间越长[31]。铂类化疗药物停用几月后CIPN的症状会出现恶化，这一现象称为海岸效应（coasting effect）[32]。大部分CIPN症状可自行缓解或停用药物后缓解，但完成化疗后仍有10%的患者症状持续2年以上[16]。

4 评估方法

4.1 量表评估

传统的评估方法主要有NCI-CTC以及神经病变总体评分（total neuropathy score，TNS），还包括一些量表如神经症状评分、感觉症状总体评分、神经损伤评分等。与TNS相比，NCI-CTC不能准确地区分CIPN 2和3级[33]。TNS既包括主观感觉，又包括客观检查如神经传导检测（nerve conduction studies，NCS）和腱反射，是评价CIPN较为合适的指标[34]。奥沙利铂诱导的急性病变，可用奥沙利铂特异性神经毒性量表（oxaliplatin-specific neurotoxicity scale，OSNS）对其评估，该量表可同时评估神经病的严重程度和症状消失持续的时间。OSNS与NCI-CTC发现CIPN的敏感度接近，但对神经毒性进展的评估较NCI-CTC更敏感[35]，且早期神经毒性的进展速度可反映出慢性神经毒性的严重程度[36]。

4.2 神经传导检测

CIPN主要表现为感觉神经动作电位波幅降低或传导速度减慢，偶尔会影响运动神经的复合肌肉动作电位和传导速度[37]。NCS主要通过测定桡神经、尺神经、胫神经、腓总神经、腓神经和腓肠神经的传导速度、潜伏期来评估CIPN的严重程度或发现亚临床的CIPN患者。61%的CIPN为大纤维损害，35%是混合纤维损害，只有1.4%是单纯小纤维损害[38]。NCS主要测量大纤维病变，记录不到中小纤维病变产生的诱发反应——不论是否存在临床症状。周围神经的电生理改变与CIPN严重程度密切相关[37]，故NCS导能较准确评估CIPN的发生与严重程度。

4.3 定量感觉检测

定量感觉检测（quantitative sensory testing，QST）可对患者存在的感觉障碍进行量化，能准确评估感觉障碍如触觉、温度觉减退等，而且能够对感觉障碍的变化进行追踪。QST通过测定皮肤和粘膜的电流感觉阈值来反映感觉神经的传导功能，能无痛、无创、快速定量评估感觉小纤维传导和功能完整性，及时发现并量化早期神经病变。温度觉过敏是早期CIPN的生物学标志，也是CIPN严重程度的预测指标[39]，可对铂类药物产生的低温诱导性疼痛进行检测。

4.4 皮肤交感反应

皮肤交感反应（sympathetic skin response，SSR）是检测交感节后纤维C类小纤维功能的方法之一，其异常程度与CIPN的严重程度呈正相关。但SSR异常并未在传统神经电生理改变之前出现，不增加诊断的敏感性[11]，因此SSR不能成为CIPN的预测指标。

4.5 神经超声检测

神经超声可对化疗期间神经形态的改变进行评估，在患者出现临床感觉症状前，86.7%患者有感觉轴突的损害，60%患者有腕部正中神经和肘部尺神经增粗[32]；有神经增粗的患者均可检测到神经电生理的改变，主要表现为传导速度减慢或潜伏期延长。但超声检测的不足之处，在于损伤神经的分布与CIPN临床症状并不完全相符[40]。

4.6 神经兴奋性评估

神经兴奋性记录的是感觉和运动神经钠离子通道的急性改变。在传统神经功能测量显示异常之前，80%患者可记录到神经兴奋性异常[36]，可作为一个敏感的检测指标。而且化疗早期神经兴奋性的改变可预测患者慢性CIPN的严重程度：在Park等研究中，早期超兴奋性下降可预测72%的患者将发展成中重度CIPN，超兴奋期性升高可预测83%的患者没有或仅有轻度神经毒性损害[16]。

4.7 皮肤活检

铂类药物可持续影响Aβ、Aδ和C类纤维，引起表皮内神经纤维密度（intra-epidermal nerve fibers density，IENFD）下降。小纤维减少呈长度依赖，肢体远端的IENF明显减少[41]。IENFD下降幅度与CIPN严重程度呈正相关[42]。皮肤活检主要检测IENF密度，其诊断小纤维病比NCS检测更敏感[19]。但皮肤活检受多种因素影响，如糖尿病、顽固性疼痛和遗传性疼痛均可致IENF减少，且糖尿病可增加诊断CIPN的敏感性[25]。

5 治疗与预防

治疗CIPN的一线药物，包括抗惊厥/抗癫药（例如，加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平和奥卡西平），三环类抗抑郁药（例如阿米替林），5-羟色胺再摄取抑制剂（例如度洛西汀、文法拉辛）；还有一些预防药物如氨磷汀、维生素E等。目前大量研究均未表明这些药物有明显效果，仅度洛西汀有一定疗效[43]。MRI造影剂锰福地吡可减轻CIPN症状[44]。物理疗法如4～12 Hz低频磁刺激等能轻微缓解CIPN患者部分症状[45]。根据2014年ASCO发布的最新指南，度洛西汀的推荐级别为中度，不推荐任何药物用于CIPN的预防性治疗[6]。

6 小结

自铂类药物使用40余年来，癌症患者的生存率得到明显提高，但不可避免的是CIPN的产生。CIPN以感觉症状为主，呈剂量依赖性，不同程度地影响患者的生活质量。目前CIPN的发病机制尚未明确，且无有效的防治药物，故早期准确评估铂类化疗患者周围神经损伤程度极为重要。应用临床量表对CIPN症状进行评估分级，主观性较强，且严重程度分级可因患者年龄和职业、医生技术而不同。NCS为经典评估方法，但对小纤维的敏感性不高。神经兴奋性检测和超声等新技术不足之处在于，损伤的神经分布不能很好地解释病灶。皮肤活检IENFD是诊断CIPN敏感指标[24]。可联合QST、NCS和皮肤活检对CIPN严重程度进行准确评估，通过适当调整化疗药的剂量、更换药物或延迟化疗时间来降低CIPN的严重程度，并在确保生存率较高的同时尽可能地提高患者的生活质量。

[1] DeBeijers A,Mols F,rcksen W,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy and impact on quality of life 6 months after treatment with chemotherapy[J].J Community Support Oncol,2014,11:401-406.

[2] Land SR,Kopec JA,Cecchini RS,et al.Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer:NSABP C-07[J].J Clin Oncol,2007,25:2205-2211.

[3] Pachman DR,Barton DL,Watson JC,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:Prevention and treatment[J].Clin Pharmacol Ther,2011,90:377-387.

[4] Cavaletti G,Marmiroli P.Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity[J].Nat Rev Neurol,2010,6:657-666.

[5] Hershman DL,Lacchetti C,Dworkin RH,et al.Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol,2014,32:1941-1967.

[6] Callaghan BC,Kerber KA,Lisabeth LL,et al.Role of neurologists and diagnostic tests on the management of distal symmetric polyneuropathy[J].JAMA Neurol,2014,71:1143-1149.

[7] Osmani K,Vignes S,Aissi M,et al.Taxane-induced peripheral neuropathy has good long-term prognosis:a 1-to 13-year evaluation[J].J Neurol,2012,259:1936-1943.

[8] Johnson C,Pankratz VS,Velazquez AI,et al.Candidate pathway-based genetic association study of platinum and platinum-taxane related toxicity in a cohort of primary lung cancer patients[J].J Neurol Sci,2015,349:124-128.

[9] van de Poll-Franse LV,Horevoorts N,van Eenbergen M,et al.The Patient Reported Outcomes Following Initial treatment and Long term Evaluation of Survivorship registry:Scope,rationale and design of an infrastructure for the study of physical and psychosocial outcomes in cancer survivorship cohorts[J].Eur J Cancer,2011,47:2188-2194.

[10] Nurgalieva Z,Xia R,Liu CC,et al.Risk of chemotherapy-induced in large population-based cohorts of elderly patients with breast,ovarian,and lung cancer[J].Am J Ther,2010,17:148-158.

[11] Lipton RB,Apfel SC,Dutcher JP,et al.Taxol produces a predominantly sensory neuropathy[J].Neurology,1989,39:368-373.

[12] Jongen JL,Broijl A,Sonneveld P.Chemotherapy-induced peripheral neuropathies in hematological malignancies[J].J Neurooncol,2015,121:229-237.

[13] Gamelin E,Gamelin L,Bossi L,et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol,2002,29:21-33.

[14] Nurgalieva Z,Xia R,Liu CC,et al.Risk of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in large population-based cohorts of elderly patients with breast,ovarian,and lung cancer[J].Am J Ther,2010,17:148-158.

[15] Pereira S,Fontes F,Sonin T,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy after neoadjuvant or adjuvant treatment of breast cancer:a prospective cohort study[J].Support Care Cancer,2016,24:1571-1581.

[16] Park SB,Goldstein D,Lin CS,et al.Acute abnormalities of sensory nerve function associated with oxaliplatin-induced neurotoxicity[J].J Clin Oncol,2009,27:1243-1249.

[17] Massey RL,Kim HK,Abdi S.Brief review:chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy(CIPPN):current status and future directions[J].Can J Anaesth,2014,61:754-762.

[18] Reyes-Gibby CC,Wang J,Yeung SC,et al.Informative gene network for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].BioData Min,2015,8:24-24.

[19] Scuteri A,Galimberti A,Maggioni D,et al.Role of MAPKs in platinum-induced neuronal apoptosis[J].Neurotoxicology,2009,30:312-319.

[20] Alaedini A,Xiang Z,Kim H,et al.Up-regulation of apoptosis and regeneration genes in the dorsal root ganglia during cisplatin treatment[J].Exp Neurol,2008,210:368-374.

[21] Robinson CR,Dougherty PM.Spinal astrocyte gap junction and gllutamate transporter expression contibutes to a rat model of bortezomib-induced peripheral neuropathy[J].Neuroscience,2015,285:1-10.

[22] Jaggi AS,Singh N.Mechanisms in cancer-chemotherapeutic drugs-induced peripheral neuropathy[J].Toxicology,2012,291:1-9.

[23] Kim JH,Dougherty PM,Abdi S.Basic science and clinical management of painful and non-painful chemotherapy-related neuropathy[J].Gynecol Oncol,2015,136:453-459.

[24] Kelley MR,Jiang Y,Guo C,et al.Role of the DNA base excision repair protein,APE1 incisplatin,oxaliplatin or carboplatin induced sensory neuropathy[J].PLoS One,2014,9:e106485.

[25] Krøigård T,Schrøder HD,Qvortrup C,et al.Characterization and diagnostic evaluation of chronic polyneuropathies induced by oxaliplatin and docetaxel comparing skin biopsy to quantitative sensory testing and nerve conduction studies[J].Eur J Neurol,2014,21:623-629.

[26] Dougherty PM,Cata JP,Cordella JV,et al.Taxol-induced sensory disturbance is characterized by preferential impairment of myelinated fiber function in cancer patients[J].Pain,2004,109:132-142.

[27] Smith EM,Beck SL,Cohen J.The total neuropathy score:a tool for measuring chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Oncol Nurs Forum,2008,35:96-102.

[28] Beijers AJ,Mols F,Tjan-Heijnen VC,et al.Peripheral neuropathy in colorectal cancer survivors:The influencen ofoxaliplatin administration.Results from the population-based PROFILES registry[J].Acta Onco,2015,54:463-469.

[29] Land SR,Kopec JA,Cecchini RS,et al.Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer:NSABP C-07[J].J Clin Oncol,2007,25:2205-2211.

[30] Argyriou AA,Cavaletti G,Briani C,et al.Clinical pattern and associations of oxaliplatin acute neurotoxicity:a prospective study in 170 patients with colorectal cancer[J].Cancer,2013,119:438-444.

[31] Velasco R,Bruna J,Briani C,et al.Early predictors of oxaliplatin-induced cumulative neuropathy in colorectal cancer patients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85:392-398.

[32] Briani C,Campagnolo M,Lucchetta M,et al.Ultrasound assessment of oxaliplatin-induced neuropathy and correlations with neurophysiologic findings[J].Eur J Neurol,2013,20:188-192.

[33] Alberti P,Rossi E,Cornblath DR.Physician-assessed and patient-reported outcome measures in chemotherapy-induced sensory peripheral neurotoxicity:two sides of the same coin[J].Ann Oncol,2014,25:257-264.

[34] Binda D,Cavaletti G,Cornblath DR,et al.Rasch-Transformed Total Neuropathy Score clinical version(RT-TNSc.)in patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].J Peripher Nerv Syst,2015,20:328-332.

[35] Kautio AL,Haanpää M,Kautiainen H,et al.Oxaliplatin scale and national cancer institute-common toxicity criteria in the assessment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Anticancer Res,2011,31:3493-3496.

[36] Park SB,Lin CS,Krishnan AV,et al.Oxaliplatin-induced neurotoxicity:changes in axonal excitability precede development of neuropathy[J].Brain,2009,132:2712-2723.

[37] Velasco R,Bruna J,Briani C,et al.Early predictors of oxaliplatin-induced cumulative neuropathy in colorectal cancer patients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85:392-398.

[38] Geber C,Breimhorst M,Burbach B.Pain in chemotherapy-induced neuropathy--More than neuropathic[J].Pain,2013,154:2877-2887.

[39] Attal N,Bouhassira D,Gautron M,et al.Thermal hyperalgesia as a marker of oxaliplatin neurotoxicity:a prospective quantified sensory assessment study[J].Pain,2009,144:245-252.

[40] Kalliomäki M,Kieseritzky JV,Schmidt R,et al.Structural and functional differences between neuropathy with and without pain[J].Exp Neurol,2011,231:199-206.

[41] Boyette-Davis JA,Cata JP,Driver LC,et al.Persistent chemoneuropathy in patients receiving the plant alkaloids taxol and vincristine[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71:619-626.

[42] Boyette-Davis JA,Cata JP,Zhang H,et al.Follow-up psychophysical studies in patients with bortezomib-related chemoneuropathy[J].J Pain,2011,12:1017-1024.

[43] Hirayama Y,Ishitani K,Sato Y,et al.Effect of duloxetine in Japanese patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy:a pilot randomized trial[J].Int J Clin Oncol,2015,20:866-871.

[44] Coriat R,Alexandre J,Nicco C,et al.Treatment of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy by intravenous mangafodipir[J].J Clin Invest,2014,124:262-272.

[45] Geiger G,Mikus E,Dertinger H,et al.Low frequency magnetic field therapyin patients with cytostatic-induced polyneuropathy:a phase II pilot study[J].Bioelectromagnetics,2015,36:251-254.

R741；R741.02；R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.022

武汉大学人民医院神经内科武汉430060

湖北省卫计委重点项目（No.WJ2015MA00 7）；武汉市科技局2015年应用基础研究计划项（No.2015060101010047）

2016-07-11

卢祖能13995672166@126.com

（本文编辑：王晶）