晚发型重症肌无力的临床特点及预后研究

操亚云，刘潺潺，桂梦翠，林婧，卜碧涛

晚发型重症肌无力的临床特点及预后研究

操亚云，刘潺潺，桂梦翠，林婧，卜碧涛

目的：研究晚发型重症肌无力（LOMG）患者的临床特点，初步探索其预后影响因素。方法：收集发病年龄≥50岁的MG患者191例，记录患者的性别、发病年龄、起始症状、Osserman分型、胸腺类型、乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）、治疗情况等临床资料，综合分析LOMG的临床特点，并随访其治疗反应性。结果：LOMG发病年龄分布在50～82岁，女性（58.16%）略多于男性，眼肌症状为最常见的首发症状（80.63%），临床分型以全身型为主（58.11%），胸腺瘤（31.41%）、危象（13.61%）、AChR-Ab阳性（78.01%）比例高，且伴发疾病多，治疗有效性低（81.15%），亚组分析显示≥60岁组治疗后状态更差（P＜0.05）。结论LOMG具有发病率逐年上升、胸腺瘤发生率高、药物疗效不佳、合并症多、医疗负担重等特点，年龄为影响其治疗反应的最主要因素。

晚发型；重症肌无力；年龄；临床特点；预后

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种免疫介导的神经-肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病，根据发病年龄的不同，将MG患者分为早发型MG（early-onset MG，EOMG）（＜50岁）、晚发型MG（late-onset MG，LOMG）（≥50岁）[1-4]。本研究通过对来我院就诊的LOMG患者资料的收集，分析其临床特点，并根据大多文献提及的50岁分法和60岁分法[5]，将所有患者分为50～ 60岁（非老年组）、≥60岁（老年组）两组，初步探索年龄对LOMG治疗反应性、临床转归及预后的影响，旨在为LOMG患者的临床管理提供参考依据，改善预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2013年3月于我科就诊的发病年龄≥50岁的MG患者，其中随访时间超过3年、临床资料收集完整详细、预后追踪可靠者191例。对所有患者至少每3月随访一次，主要为电话随访，最后于2016年4月集中随访一次。诊断根据典型的肌无力临床表现、新斯的明试验、电生理检查、胸腺影像学（CT或MRI）和乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab）检测（ELISA法）等，符合MG诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 临床分型和评价标准 根据改良Osserman分型分为：Ⅰ型（眼肌型）、Ⅱa型（轻度全身型）、Ⅱb型（中度全身型）、Ⅲ型（急性重症型）、Ⅳ型（迟发重症型）。根据美国重症肌无力协会（MGFA）推荐标准[7]，以最后一次随访结果来评价患者的治疗反应性，包括治疗后状态[完全缓解稳定（complete stable remission，CSR）、药物缓解（partial response，PR）、最小表现（minimal manifestations，MM）]和临床状态改变[改善（improved，I）、未改善（unchanged，U）、加重（worse，W）、恶化（exacerbation，E）、死于肌无力（died of MG，D of MG）]。根据Monden等[8]提出的标准，将CSR、PR、MM、I定义为治疗有效，提示预后良好；将U、W、E、D of MG定义为治疗无效，提示预后不佳。胸腺病变根据2013年重症肌无力胸腺影像学诊断分类[9]，分为正常胸腺、胸腺增生、胸腺瘤三类。

1.2.2 治疗方案 根据中国重症肌无力诊断和治疗指南，结合患者知情同意、经济情况、药物副作用等，初始治疗为溴吡斯的明；对全身型或口服溴吡斯的明后无明显好转者，知情同意后使用激素；激素效果不佳或剂量不能减量者，知情同意后使用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯。急性重症患者可用丙种球蛋白、血浆交换等治疗。

1.3 统计学处理 利用SPSS 19.0软件，将所有患者分为非老年组、老年组，采用onesample KS分析样本的正态性，计量资料以（均数±标准差）表示，独立样本t检验，计数资料两样本间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

191例LOMG患者中，男80例，女111例，男∶女=1∶1.39。其中非老年组101例，男41例，女60例；发病年龄50～59岁，平均（53.89±3.06）岁。老年组90例，男39例，女 51例；发病年龄 60～82岁，平均（65.98±5.71）岁。2组女性均多于男性，2组间性别比差异无统计学意义（χ2=0.147，P＞0.05）。

2.2 首发症状

首发症状包括眼肌症状（包括眼睑下垂、复视等）154例（80.63%）、轻度全身无力（肢体和躯干肌无力，但不影响呼吸肌，无明显延髓肌症状）16例、中度全身无力（累及延髓肌，出现构音和吞咽困难，无明显呼吸无力）20例、呼吸困难1例，其中以眼肌症状首发最常见。非老年组以眼肌症状起病84例（83.17%），其中55例（65.48%）转化成全身型，转化时间1～120月，平均转化时间（10.36±19.63）月。老年组以眼肌症状起病70例（77.78%），其中43例（61.43%）转化成全身型，转化时间1～120月，平均转化时间（15.44±23.06）月。2组眼肌首发症状、眼肌型转化为全身型时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 临床分型

所有患者中，眼肌型56例（29.32%），全身型135例（70.68%），其中眼肌型比例小，重症（Ⅱb+Ⅲ+Ⅳ型）患者（51.31%）比例大。非老年组Ⅰ型29例（28.71%），Ⅱa型19例（18.81%），Ⅱb型40例（39.60%），Ⅲ型4例（3.96%），Ⅳ型 9例（8.91%）；老年组Ⅰ型 27例（30.00%），Ⅱa型18例（20.00%），Ⅱb型34例（37.78%），Ⅲ型5例（5.56%），Ⅳ型6例（6.67%）。2组Osserman分型差异无统计学意义（χ2=0.665，P=0.956）。

2.4 胸腺改变

所有患者均行胸腺CT或MRI检查，其中正常胸腺112例（58.64%），胸腺增生19例（9.95%），胸腺瘤60例（31.41%），胸腺瘤所占比例大。非老年组正常55例（54.46%），胸腺增生12例（11.88%），胸腺瘤34例（33.66%）。老年组正常57例（63.33%），胸腺增生7例（7.78%），胸腺瘤26例（28.89%）。2组胸腺改变差异无统计学意义（χ2=1.719，P＞0.05）。

2.5 胸腺手术

LOMG手术率总体较低，共44例（23.04%），明显低于我院同期就诊的成年期MG患者。非老年组手术28例（27.72%），其中3例为MG症状前手术，MG患者胸腺手术距起病时间1～120月，平均（16.88±30.69）月；术后病理显示胸腺瘤23例（82.14%），胸腺增生4例（14.28%），胸腺正常1例（3.57%）。老年组手术16例（17.78%），其中3例为MG症状前手术，MG患者胸腺手术距起病时间1～24月，平均时间（5.92±8.28）月。术后病理显示胸腺瘤15例（93.75%），胸腺增生1例（6.25%）。2组胸腺手术差异无统计学意义（χ2=2.655，P＞0.05）。

2.6 伴发疾病

非老年组合并糖尿病12例，高血压30例，冠心病3例，甲状腺疾病10例（包括甲亢、甲减），自身免疫性疾病4例（类风湿性关节炎2例，抗磷脂抗体综合症1例、混合型结缔组织病1例）；老年组合并糖尿病17例，高血压45例，冠心病10例，甲状腺疾病16例（包括甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎等），自身免疫性疾病4例（类风湿性关节炎3例，抗磷脂抗体综合症1例）。其他合并症包括结肠癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、周围神经病、肝炎、脑血管病、肺栓塞、痛风、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等。2组合并内科疾病比率明显高于自身免疫病，但2组伴发疾病差异无统计学意义（χ2=2.274，P＞0.05）。

2.7 药物治疗

LOMG患者治疗方案包括胆碱酯酶抑制剂+激素、胆碱酯酶抑制剂+免疫抑制剂或胆碱酯酶抑制剂+激素+免疫抑制剂，疾病控制良好的后期也可单用激素或免疫抑制剂，甚至停药。非老年组激素治疗86例（85.15%），免疫抑制剂治疗35例（34.65%），激素+免疫抑制剂治疗33例（32.67%）；老年组激素治疗72例（80.00%），免疫抑制剂治疗38例（42.22%），激素+免疫抑制剂治疗36例（40.00%）。2组年龄不同、合并症各异，且存在个体差异、经济因素制约等，故治疗方案不尽相同，且同一患者治疗方案并非一成不变，但2组间激素治疗差异（χ2=0.883，P=0.347）、免疫抑制剂治疗差异（χ2=1.155，P=0.283）均无统计学意义。

2.8 危象情况

LOMG往往病情较重，危象发生率高于成年期MG。非老年组共16例（15.84%）发生危象22次，术后危象6例（37.5%），起病到危象发生时间3～144月，平均（34.32±37.10）月。老年组共10例（11.11%）发生危象12次，术后危象0例，起病到危象发生时间1～120月，平均（34.25±44.72）月。2组危象发生情况差异无统计学意义（χ2=0.906，P＞0.05）。非老年组术后危象6例，老年组无术后危象，可能与老年组患者年龄较大，手术比率较小有关，但2组术后危象差异无统计学意义（χ2=2.739，P＞0.05）。

2.9 AChR-Ab

本组LOMG患者AChR-Ab抗体阳性率为78.01%，眼肌型阳性率62.5%、全身型阳性率85.19%。其中，非老年组阳性80例，其中眼肌型阳性17例；老年组阳性69例，其中眼肌型阳性18例。2组间AChR-Ab阳性率差异无统计学意义（χ2=0.179，P＞0.05），且眼肌型、全身型抗体阳性率差异均为统计学意义（眼肌型 χ2=0.386，P＞0.05；全身型χ2=1.097，P＞0.05）。

2.10治疗反应性

所有患者采用MGFA推荐标准进行评估。非老年组CSR 37例（36.63%），PR 19例（18.81%），MM 18例（17.82%），I 12例（11.88%），U 2例（1.98%），W1例（0.99%），E11例（10.89%），D of MG 1例（0.99%），另有2例死于合并症（肺栓塞、肿瘤）；老年组CSR17例（18.89%），PR 17例（18.89%），MM 23例（25.56%），I 12例（13.33%），U 4例（4.44%），W 2例（2.22%），E 10例（11.11%），D of MG 5例（5.56%），另有1例死于合并症（肿瘤）。2组治疗后状态有显著性差异（χ2=18.741，P=0.009）。两组患者死因分析中，非老年组死亡3例，其中1例死于MG；老年组死亡6例，其中5例死于MG；老年组死于MG的比例高于非老年组，2组差异无统计学意义（χ2=2.25，P＞0.05）。进一步分析，总体治疗有效155例（有效率81.15%），其中非老年组治疗有效率85.15%，老年组治疗有效率76.67%，2组有效率差异无统计学意义（χ2=2.238，P＞0.05）。

3 讨论

随着全球人口的老年化进程，MG发病率逐年升高[10]，尤以LOMG发病率升高明显[11]，越来越多的研究开始关注LOMG这一特殊群体，但由于国内外研究时间跨度大、诊断标准和治疗方案及胸腺情况的评价手段等不尽相同，各研究对LOMG的临床特点、疗效和预后研究结果差异较大[12-15]，缺乏一致性结论，无法为所有研究中心LOMG患者的管理提供参考依据。本研究选取近3年来同一治疗中心的门诊和住院患者，所有患者诊疗方案的制定、效果的评价、追踪和随访、结果的记录与分析等均为同一研究团队，入选标准、研究方法、治疗方案、评价体系等均具有可比性，可以为本研究中心，以及我国其他研究中心，提供有关LOMG管理的参考意见。

本研究中LOMG患者占同期就诊的MG患者的21.17%，且该比例逐年增加，发病年龄分布50～82岁，男∶女=1∶1.39，女性略多于男性，这与大多文献[4,16]报道的LOMG男性多于女性不同，可能与本研究的选择性偏倚有关。首发症状中，仍以眼肌症状为主，与大多数文献报道一致[4,16]；眼肌症状起病者63.63%转化为全身型，且多于发病2年内完成转化，与文献报道一致[17]。临床分型中，重症患者（51.31%）所占比例大，与刘云等[18]报道一致，说明LOMG患者病情往往较重；并且本中心危象发生率（13.61%）明显高于同类文献报道（4.3%）[15]，治疗有效率（81.15%）低于国内其他研究[1]，可能与本中心接纳较多转诊患者有关。

大多文献报道LOMG胸腺改变中胸腺瘤所占比例大，本研究中胸腺瘤占31.41%，与国内文献报道的比率范围一致[16,18]，明显高于总体MG人群胸腺瘤比例（10%～15%）[19]。由于本研究中患者年龄均≥50岁，其中≥60岁者90例，高龄限制了手术的实施，故本研究中手术率较低，年龄为最主要限制因素。

与大多数文献[20]报道一致，LOMG患者伴发疾病多，大多合并两种及以上疾病，合并内科疾病多，合并其他自身免疫性疾病者少；合并症增加了患者的临床管理难度，也限制了治疗方案的实施，进而影响预后；同时合并症也是死亡患者死于MG的主要因素。本研究中心中AChR-Ab阳性率为78.01%，高于国内其他研究[21]。

由于患者治疗药物的选择受多重因素影响，如病情、经济因素、伴发疾病、胸腺改变、依从性等，组间对比缺乏可比性，故数据分析提示药物治疗方案的不同对预后无影响。但综合国内外文献报道及本中心诊疗经验，LOMG患者因病情重、胸腺瘤比例高、手术率低、合并症多等因素，治疗往往困难，胆碱酯酶抑制剂效果短暂，激素对血压、血糖、骨质代谢等的影响在老年人中尤为显著而接受率相对较低，血浆置换等因老年人血流动力学不稳定、心脏疾病、高血栓形成风险等制约其开展，免疫抑制剂对改善患者远期预后尤为重要，故推荐对无使用禁忌者，在密切监测药物副作用下及早使用，急性重症者可辅助免疫球蛋白治疗。更确切的药物对预后影响的判断有待于大量的临床随机对照研究提供。

既往文献[22]普遍认为临床分型（Ⅱb型、Ⅲ型、Ⅳ型）、胸腺病理（胸腺瘤）等是预后不佳的标志，但本研究中提示LOMG患者的治疗反应性仅与年龄有关，与性别、首发症状、临床分型、胸腺改变、治疗药物、AChR-Ab无关，可能与以下因素有关：①疗效评价：本研究中尽管部分患者累及延髓肌和呼吸肌，但轻微的延髓肌和呼吸肌症状的改善往往容易被患者感觉到，疗效评价时可能会放大这种“治疗有效”，从而削弱分型重者、疗效差这一效应；②胸腺瘤患者可能远期预后不佳，但短期内可能不影响患者对治疗的反应性，而本研究的随访工作时间长度不够；③本研究的局限性：样本的选择性偏倚、样本量偏小等。

综上所述，我国LOMG具有发病率逐年上升、患病率增加日益累积、胸腺瘤发生率高、诊治难度大、药物疗效不佳、合并症多、医疗负担重等特点，临床特点、预后及转归等明显不同于儿童期MG和成年期MG，且年龄为影响治疗反应的最主要因素，临床上需提高对LOMG的识别力，加强多学科的疾病监测和管理，改善预后。

[1]王卫,魏东宁,陈玉萍,等.172例晚发型重症肌无力患者的临床特点及疗效分析[J].解放军医学杂志,2011,36:839-842.

[2]Somnier FE,Keiding N,Paulson OB.Epidemiology of myasthenia gravis in Denmark.A longitudinal and comprehensive population survey[J].Arch Neurol,1991,48:733-739.

[3]Suzuki S,Utsugisawa K,Nagane Y,et al.Clinical and immunological differences between early and late-onset myasthenia gravis in Japan[J].J Neuroimmunol,2010,230:148-152.

[4]Zivković SA,Clemens PR,Lacomis D.Characteristics of late-onset myasthenia gravis[J].J Neurol,2012,259:2167-2171.

[5]万顺伦,黄修国,丛志强.老年重症肌无力的临床特点[J].临床荟萃,2004,19:649-650.

[6]中华医学会神经病学分会神经免疫学组.中国重症肌无力诊断和治疗指南2015[J].中华神经科杂志,2015,48::934-940.

[7]Rd JA,Barohn RJ,Ernstoff RM,et al.Myasthenia gravis:recommendations for clinical research standards.Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America[J].Neurology,2000,55:16-23.

[8]Monden Y,Nakahara K,Fujii Y,et al.Myasthenia gravis in elderly patients[J].Ann Thorac Surg,1985,39:433-436.

[9]Priola AM,Priola SM.Imaging of thymus in myasthenia gravis:from thymic hyperplasia to thymic tumor[J].Clin Radiol,2014,69:230-245.

[10]Casetta I,Groppo E,De GR,et al.Myasthenia gravis:a changing pattern of incidence[J].J Neurol,2010,257:2015-2019.

[11]Vincent A,Clover L,Buckley C,et al.Evidence of underdiagnosis of myasthenia gravis in older people[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74:1105-1108.

[12]Barbaud A,Carlander B,Pagès M.[Late onset forms of myasthenia gravis.Comparison with early-onset myasthenia gravis][J].Rev Neurol(Paris),2006,162:990-996.

[13]Chan KH,Cheung RT,Mak W,et al.Nonthymoma early-onset-and lateonset-generalized myasthenia gravis--a retrospective hospital-based study[J]Clin Neurol Neurosurg,2007,109:686-691.

[14]王向波,贾建平,李存江,等.晚发型重症肌无力的临床研究[J].北京医学,2001,23:13-14.

[15]李旭华,张旭,夏君慧,等.晚发型重症肌无力的临床免疫学研究[J].浙江医学,2007,29:524-526.

[16]王卫,陈玉萍,魏东宁.早发型与晚发型重症肌无力患者的临床特点分析[J].中华内科杂志,2011,50:496-498.

[17]Mantegazza R,Beghi E,Pareyson D,et al.A multicentre follow-up study of 1152 patients with myasthenia gravis in Italy[J].J Neurol,1990,237:339-344.

[18]刘云,郝洪军,高枫.早、晚发型重症肌无力患者临床特点对比研究[J].中风与神经疾病杂志,2016,33:616-619.

[19]Meriggioli MN.Myasthenia Gravis with Anti-Acetylcholine Receptor Antibodies[J].Front Neurol Neurosci,2009,26:94-108.

[20]刘竞丽,李劲频,董为伟.晚发型重症肌无力的研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2002,9:107-109.

[21]梁芙茹,高枫,郝洪军,等.晚发型重症肌无力临床研究[J].中风与神经疾病杂志,2007,24:579-581.

[22]Aarli JA.Late-onset myasthenia gravis:a changing scene[J].Arch Neurol,1999,56:25-27.

Clinical Characteristics and Prognosis of Late-onset Myasthenia Gravis

CAO Ya-yun,LIU Chanchan,GUI Meng-cui,LIN Jin,BU Bi-tao.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective:To investigate the clinical characteristics of late-onset myasthenia gravis,and to explore the prognostic factors preliminarily.Methods:Of 191 myasthenic patients followed with onset after age 50,we recorded the patients’gender,onset age,initial symptom,Osserman classification,type of pathology of the thymus,AChRAb,treatment and other clinical data.To analyse their clinical characteristics comprehensively and follow up their response to treatment.Results:The distribution of onset age in LOMG varied from 50 to 82,and female patients(58.16%)were somewhat more than male patients,with the main initial symptom involving ocular muscles(80.63%)and main clinical classification of generalized type(58.11%).The rate of thymoma(31.41%),crisis(13.61%)and AChR-Ab-positive(78.01%)are high,with high comorbidity rate and low favorable effect rate(81.15%).Subgroup analysis showed a poorer result in onset after age 60(P＜0.05).Conclusion:LOMG incidence increased year by year with high thymoma incidence,poor therapy result,high comorbidity rate,heavy medical burden,ect.Age is the most important factors affecting the response to treatment.

late-onset;myasthenia gravis;age;clinical characteristics;prognosis

R741；R741.04;R746.1

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.013

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科武汉430030

国家自然科学基金No.81271320

2016-11-18

卜碧涛bubitao@tjh.tjmu.edu.cn

（本文编辑：王晶）