维持性血液透析的终末期肾病患者高磷血症的治疗进展

李辉，焦春红

维持性血液透析的终末期肾病患者高磷血症的治疗进展

李辉，焦春红

终末期肾病（ERSD）患者中一种很常见的电解质紊乱为高磷血症，可以导致各种疾病的发生，会升高ERSD患者的发病率和病死率，是影响该类患者预后和生活质量的重要因素。其发生机制、临床危害及治疗正逐渐受到人们的重视。ERSD患者预后的关键是有效控制血磷水平。

高磷血症；终末期肾病；进展

高磷血症是典型的终末期肾病（ESRD）临床特征之一，是引发肾性骨病、甲状旁腺功能亢进的高危因素，可以致血管钙化和发生心血管事件的危险性增加，是透析患者患病率及死亡率增加的主要原因之一［1］。因此有效合理的磷调节是降低患者各种并发症，提高生存质量的关键。目前，维持性血液透析患者降磷的主要治疗措施包括饮食控制、磷结合药的使用及血液透析治疗。该文对近年来血液透析患者高磷血症的治疗进展综述如下。

1 饮食控制磷摄入

美国KDOQI指南建议维持性血液透析患者血磷水平应尽可能控制在1.13～1.78mmol/L，这就需要严格控制磷的摄入。饮食中的磷主要来自蛋白质。最近有研究显示，将主要以摄入动物蛋白为主转换成70%的植物蛋白可减少磷离子从蛋白中析出，从而减少体内磷的吸收［2］。肉经冷水浸泡1 h后再烹饪也可明显减少磷的含量［3］。但是透析患者仅凭借限制饮食中磷摄入而达到控制高磷血症的目的是无法实现的，而且长期低蛋白饮食会出现营养不良，增加患者的病死率。

2 透析方式选择

2.1 充分透析有研究指出：应用一些特殊的透析方式如：每天夜间透析5～7晚/周，6～8 h/晚或每日短时透析5～6次/w，1.5、2.5 h/次均能将血磷控制到目标水平［4］，并且对于改善矿物质代谢，减轻心室肥大，提高生活质量起到重要作用。同时，使用高通量透析器，生物相容性好的透析器均能加强血磷的清除。李敏芝等［5］对46例维持性血液透析患者分别采用低通量和高通量透析器进行单次血液透析治疗，结论为高通量透析器较低通量透析器能更加有效的降低血磷。

2.2 血液透析联合血液灌流血液透析（hemodialysis，HD）治疗的基本机制是通过半透膜（透析膜）扩散、对流和超滤的物理过程清除小分子物质，如尿素氮、肌酐、尿酸等（分子量<1.5万），也能清除少量磷［6］。但是由于磷由细胞内很快向细胞间隙转移，透析后血磷又很快恢复到透前水平，所以尽管磷是分子量相对较小的物质，但单纯依靠透析不足以控制血磷水平。血液灌流（hemoperfusion，HP）利用吸附原理，通过树脂吸附剂来清除体内中大分子物质，如β2微球蛋白、甲状旁腺激素等。谢祖刚等［7］观察了60例长期血液透析患者行HD联合HP治疗12周，血磷水平较前下降，提示该治疗方案对磷清除有效，但与血液灌流频率是否有关需待进一步证实。

3 磷结合药

磷结合药是目前临床中重要的降磷措施之一，在降低血磷效果方面起到了举足轻重的作用。

3.1 含铝磷结合药是高效的磷酸盐结合药，但因其容易在组织和骨骼中蓄积，易出现骨矿化及中枢神经系统损伤，如骨病变、阿尔茨海默病等，故目前美国肾病基金会建议避免长期使用含磷结合药，而在特殊情况下限制性使用［8］，由于儿童容易发生铝中毒，故禁用含铝的磷结合药。

3.2 含钙的磷结合药钙盐在20世纪80年代后期成为临床常用的降磷药物，代表药物为碳酸钙和醋酸钙，其在肠道内结合磷，减少游离钙的吸收。醋酸钙较碳酸钙相比效果更好，而且钙的吸收更少［9］。陆任华等［10］汇总了171例来自全国10家三甲医院的血液透析患者，行为期8周的醋酸钙和碳酸钙比较，结果证实醋酸钙可用于治疗慢性肾病血透患者的高磷血症，降磷效果优于碳酸钙，不良反应以轻中度胃肠道反应最常见。但是该类药物容易导致高钙血症，从而增加血管及软组织钙化风险，所以2009年KDIGO指南指出对于CKD3-5期的高磷血症患者如果出现持续存在或反复发作的高钙血症，动脉钙化和或无动力性骨病和血清PTH持续过低，应限制含钙的磷结合药和（或）骨化三醇或维生素D类似［11］，而且血液中钙浓度低，成骨细胞数量和类骨质体积数量更高，但是全段PTH水平也会较高［12］。其代表药物有碳酸镧，司维拉姆，考来替兰，含铁的磷结合药等。

3.2.1 镧制剂（lanthanum catbonate）镧系为自然界的稀有金属，一种稀土元素化合物。碳酸镧（lanthanum carbonate，LC）为其代表药物。其中镧离子为三价阳离子，可与磷结合生成磷酸镧，该复合物具有较低的水溶性，不易被胃肠道吸收。LC主要经胆汁排泄，部分直接经肠壁进入肠道，口服量的0.004%经尿排泄，不经过血脑屏障，极微量沉积在骨骼和肝，停药后骨骼中的镧逐渐下降，不易造成镧沉积现象［13］，安全性相对较高。Ohtake等［14］通过一项52例患者的RCT研究发现，碳酸镧较碳酸钙相比，能够延缓维持性血液透析患者冠脉钙化的进展。

3.2.2 司维拉姆（sevelamer）包括盐酸司维拉姆（sevelamer hydrochloride）和碳酸司维拉姆（sevelamer carbonate），可以通过离子交换结合磷和胆酸，从而随粪便清除肠道中的磷。盐酸司维拉姆不易出现高钙血症，可以改善脂代谢紊乱，减轻血管钙化，CARE-2试验［15］给出了有力的证据。但仍有其缺点，表现为大剂量服用的价格较高，容易减少维生素A、D、E、K的吸收及加重酸中毒，临床应用过程中受到了一定的限制。sevelamer carbonate除能降低ERSD的血磷外，还可能通过影响血清CRP和胎球蛋白A的水平达到抑制血管钙化的作用。Brandenburg等［16］的前瞻性研究发现sevelamer carbonate可以明显增加胎球蛋白A水平，并与药物剂量成正相关。同时还能减轻炎症反应，使氧自由基的生成减少，从而阻止内皮功能紊乱［17］。

3.2.3 考来替兰（colestilan）考来替兰是一种阴离子交换树脂，口服胆汁酸螯合剂，对降低血磷、钙磷乘积及减少甲状旁腺激素有显著作用，同时也可降低低密度脂蛋白，有助于降低CKD患者心血管疾病风险［18］。Locatelli等［19］临床研究发现，考来替兰和司维拉姆的降磷、降胆固醇作用相当。

3.2.4 比沙洛姆（bixalomer）比沙洛姆是一种氨基磷结合药，主要是通过降低胃肠道的血磷浓度达到抑制磷酸盐吸收的目的。最常见的不良反应为便秘［20］，大便干结及呕吐等也常见，但症状均较轻［21］，而且大多数反应多发生在用药开始阶段，随用药时间延长，不良反应发生率并未增加［22］。

3.2.5 含铁磷结合药该类药物既可补铁又可结合磷，但降磷作用相对较弱，而且部分铁剂只有在PH值相对较低酸性环境下才能发挥作用。（1）柠檬酸铁片（ferric citrate）。柠檬酸铁片是一种铁基磷结合药，结合磷的部位在肠道，可通过增加磷的排泄来达到减少磷吸收的目的，同时能减轻以为钙化，控制继发性甲状旁腺功能亢进及骨代谢异常［23］。一项对166例血液透析患者进行为期56 d治疗的研究发现，柠檬酸铁可有效降低该类人群的血磷水平，而且有良好的耐受性［24］。（2）铁镁加（fermagate）。是一种羟基碳酸铁镁复合物，服用后尿中磷酸盐含量大幅度降低，而粪便中的排泄增加。由于其有增加血镁的作用，其安全性有待进一步证实。（3）PA-21（sucroferric oxyhydroxide）为不含钙的多核铁氢氧化合物、淀粉蔗糖的混合物，能有效控制血磷水平，且不易产生耐药［25］，最常见的不良反应为轻度腹泻。由于该药还处于临床试验阶段，故仍未能广泛推广应用。

3.2.6 烟酸烟酸为调节脂代谢药物，临床应用40余年，Shimoda等［26］在1998年应用烟酸戊四醇酯治疗血液透析患者低HDL-C血症时意外发现该类药物有降磷作用，之后陆续有临床试验证实。冯晓然等［27］对25例血液透析患者在常规治疗基础上加用烟酸治疗8 w，证实烟酸可有效降低伴有高钙血症血透患者的血磷水平，改善血脂异常，安全性好。

4 钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）激动药

CaSR的特点之一为具有非特异性结合模拟钙结构化合物的特点，CaSR激动药作用于CaSR跨膜结构，使得钙的亲和力增加，从而使甲状旁腺细胞产生信号反应与高钙离子浓度相似，激活CaSR，抑制PTH合成和分泌，从而降低血钙和血磷［28］。临床研究已证明，CaSR激动药可降低循环中的iPTH水平，降低钙磷乘积。

西那卡塞（cinacalcet）是我国批准上市的第二代CaSR激动药，具有更高的生物活性。能够直接抑制人的甲状旁腺细胞，可以调控甲状旁腺细胞的增值周期，抑制甲状旁腺增生，缩小增生的甲状旁腺体积，故该药被称为“化学性切除甲状旁腺”［29］。研究发现，西那卡塞可使体内纤维细胞生长23明显减少，改善心室重构，减轻心肌纤维化［30］。但其长期疗效及不良反应有待进一步证实。

5 活性维生素D

活性维生素D可在mRNA水平抑制PTH分泌，是目前治疗继发性甲旁亢应用最广泛的有效药物。包括非选择性维生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇）和选择性维生素D（如帕立骨化醇、马沙骨化醇）。非选择性维生素D模拟内源性维生素D与全身维生素D受体结合，使甲状旁腺细胞合成PTH降低；选择性维生素D直接作用于甲状旁腺细胞的维生素D受体，而不激活全身其他脏器的维生素D受体，从而抑制PTH的分泌。

6 其他磷结合药

程叙扬等［31］发现活性炭和蒽醌类物质连用既可促进磷排泄，也避免了活性炭导致便秘及蒽醌类物质导致腹泻的不良反应，但可能会因胃肠道对营养素吸收减少致使营养不良。

7 甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植

多数文献推荐内科治疗无效的高钙血症和（或）高磷血症。循证医学证据表明，外科手术甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植能够有效控制甲状腺功能亢进症，从而预防患者骨病、骨骼畸形及心血管钙化等并发症，改善预后［32］。

CKD患者的高磷血症将引发多种疾病，尤其使血液透析患者死亡风险加大。磷滞留和血磷升高不仅仅导致继发性甲状旁腺功能亢进，也是总死亡率和心血管疾病住院率增加的主要原因之一。因此，寻求有效安全的控制血磷方法，改善患者预后，提高生活质量，降低死亡率任重而道远。

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［2016－05－14收稿，2016－06－12修回］［本文编辑：董冰媛］

T reatm ent progress on hyperphosphatem ia in end-stage renal disease patients undergoing maintenance hemodialysis

LI Hui，JIAO Chun-hong.
The Second Hospital of Tianjin，Blood Purifying Center，Tianjin 300141，China

Hyperphosphatemia is a very common electrolyte disorder in end-stage renal disease（ESRD），which can inducing various diseases，and can elevate the morbidity and mortality of ERSD patients；it is an important factor which can effect prognosis and quality of life of ESRD patients.The mechanism，clinical harm and treatment are gradually getting people's attention.It is important to effectively control serum phosphorus level for ERSD patients.

Hyperphosphatemia；End-stage renal disease；Progress

R459.5

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.01.031

300141天津市第二医院血液净化中心（李辉，焦春红）