芍药抗肿瘤作用机制及临床应用概况

姜建伟，王春雷，周佳佳，章红燕

·综述·

芍药抗肿瘤作用机制及临床应用概况

姜建伟，王春雷，周佳佳，章红燕

本文概述了近十年来芍药的抗肿瘤作用机制研究及相关临床应用情况。芍药的抗肿瘤机制有改善机体的免疫功能、引发肿瘤细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成等。在临床应用上，芍药可与其他中药组成复方，提升肿瘤患者正气，对肿瘤治疗过程中引起的并发症或者不良反应等进行治疗，还可与化疗药物联用，起到增效减毒的作用。芍药在抗肿瘤方面有着广阔的应用前景，后期可以进行芍药或者其有效成分的临床试验,使其成为新的抗肿瘤制剂。

抗肿瘤；作用机制；临床应用；芍药

0 引言

芍药的用药历史悠久，根据其产地、加工炮制方法的不同，可分为赤芍和白芍。赤芍(RadixPaeoniaeRubra)为野生芍药(PaeonialactifloraPall.)或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch)的干燥根，其味苦，微寒，归肝经。具有清热凉血、散瘀止痛、活血化瘀等功效；白芍(RadixPaeoniaeAlba)是芍药栽培品去皮水煮后的干燥根，其味苦、酸，微寒，归肝脾经，具有平肝止痛、养血调经、敛阴止汗等功效。现代临床应用中，芍药常作为治疗肝脏疾病的重要中药，我院制剂-芍药软肝合剂有清热解毒、行气健脾的功效,临床上用于肝炎、肝癌、肝硬化的辅助治疗,特别是对原发性肝癌及化疗性肝损伤有较好的疗效[1]。现有的研究指出，芍药含有苷类、黄酮及其苷类、三萜类、甾类、没食子酸、醇类等各类化学成分，具有保护肝脏、抗肿瘤、抗血栓、抗氧化、抗内毒素等药理作用[2]。笔者就近年来芍药抗肿瘤作用机制的研究及临床应用进行综述，为进一步研究提供一定的参考。

1 抗肿瘤作用机制

1.1 阻滞细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡 在恶性肿瘤的发生和发展过程中，细胞凋亡抑制比细胞过度增殖所起的作用更为重要[3]。Lin等[4]研究了芍药提取物对小鼠膀胱癌的治疗作用，发现其提取物可以将细胞阻滞于G1期，同时对其他细胞没有明显的细胞毒性作用。Zhang等[5]研究表明，芍药苷能明显诱导HeLa细胞凋亡，其机制是通过下调抗凋亡基因bcl-2和上调促凋亡基因bax和caspase-3表达。林春玲等[6]研究了芍药苷对黑色素瘤A-375细胞凋亡的影响，提示芍药苷诱导黑色素瘤A-375细胞凋亡，可能是通过NF-κB信号通路发挥作用。Wang等[7]研究芍药苷对多发性骨髓瘤细胞作用中，发现芍药苷可以抑制该细胞增殖，并且促进其凋亡，机制可能与抑制MMP-2表达、上调miR-29b有关。张亚武等[8]研究芍药苷对HepG2肝癌细胞凋亡的诱导作用，结果显示，随着给药浓度的增加，芍药苷能逐渐降低HepG2肝癌细胞活力，在48 h抑制率最高；并能提高Caspase 3活性，抑制细胞核内NF-κB p65磷酸化，IκBα磷酸化，从而促进细胞凋亡。Yang等[9]在芍药苷对人胰腺癌细胞凋亡作用的实验中发现，芍药苷可通过抑制MMP-9及ERK信号通路促进人胰腺癌细胞的凋亡。Nie等[10]研究芍药苷对体外培养的人胶质瘤细胞促凋亡作用中，观察到芍药苷对肿瘤细胞具有很强的促凋亡作用，其机制与下调HIAP、Bcl-2、cyclin D1和Survivin的表达相关。

1.2 抗侵袭转移作用 肿瘤的侵袭转移过程是一个多步骤、序贯的复杂过程，包括原发肿瘤的血管化，脱离原发瘤，对基底膜和其他细胞外基质的水解破坏，进入脉管及随血液/淋巴液运行至靶器官停泊，穿出脉管进入组织，继续生长形成转移瘤。肿瘤转移过程涉及多种基因或基因产物，调节侵袭转移的信号通路对肿瘤的发生发展起着极为重要的作用[11]。

Zhang等[12]在研究芍药苷抑制乳腺癌细胞的增殖及侵袭作用中发现，芍药苷可通过抑制NOTCH-1信号通路来发挥其抗增殖及侵袭作用。在芍药苷抑制巨噬细胞介导的肺癌细胞转移的研究中，Wu等[13]研究表明，芍药苷能降低Lewis肺癌细胞移植瘤的转移，减少体内皮下移植肿瘤M2型巨噬细胞的数量，提示芍药苷可部分通过抑制巨噬细胞的激活来降低Lewis肺癌细胞移植瘤的转移。Tian等[14]研究也表明，芍药苷可以抑制肺癌细胞的骨转移。Lu等[15]研究表明，芍药苷对HepG2和BEL-7402细胞株的生长均有抑制作用，并显著降低侵袭、转移及肝癌细胞系黏附。此外，芍药苷可降低MMP-9和ERK在HepG2和BEL-7402细胞的表达，增加E-cad在这两个细胞系中的表达。

1.3 增强免疫功能 西方医学认为，免疫功能的下降与癌症的发生与发展有着密切的关系，机体免疫细胞不能识别和清除突变细胞，突变细胞不断增殖，形成肿瘤。这与中医的传统理论认知是一致的，中医强调人体的正气，正气虚导致疾病的发生，也包括肿瘤的产生。而肿瘤的发生又进一步抑制了机体的免疫功能，使病情进一步发展，影响正气的恢复。孙燕等[16]研究表明，芍药软肝合剂对H22荷瘤小鼠的胸腺、脾脏有保护作用，能提高荷瘤小鼠机体免疫功能。细胞免疫在体内抗肿瘤免疫的发生过程中起重要作用，而细胞因子作为细胞免疫的主导，参与疾病的发展过程，主要的细胞因子包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)、干扰素(INF)-γ等。Sun等[17]研究芍药苷对肝癌小鼠细胞凋亡及免疫微环境的作用时发现，芍药苷是通过刺激其免疫微环境中IL-2、TNF-α的分泌而导致肝癌小鼠肿瘤细胞凋亡。IFN-γ作为一种重要的免疫效应因子，在机体抗感染、抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，主要表现为抑制肿瘤的生长[18]。

1.4 抑制肿瘤血管新生 新生血管的生成是肿瘤生长、浸润和转移过程中不可缺少的生物过程,是肿瘤细胞获取氧气和营养物质的主要途径。阻断肿瘤新生血管的形成，可以抑制肿瘤的生产，最终使肿瘤细胞“饿死”。Cryan等[19]研究表明，芍药鞣质成分-1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖可通过抑制CMG2蛋白来抑制血管新生。徐海燕等[20]观察芍药软肝方对小鼠H22肝癌肿瘤组织TGF-β1RⅡ、NF-κB、VEGF基因表达的影响时发现，芍药软肝方能上调小鼠H22肝癌组织TGF-β1RⅡ表达水平，下调荷瘤小鼠肿瘤组织NF-κB、VEGF表达，从而抑制肿瘤组织新生血管生成。孙燕等[16]研究也发现，芍药软肝合剂可减少小鼠肝癌移植瘤VEGF及PCNA的表达,从而在一定程度上抑制肝癌新生血管生成和肿瘤细胞活性,抑制肿瘤细胞增殖和迁移,且中等剂量组0.4 mL/d效果最为明显。

2 临床应用

在防治肿瘤的过程中引起的并发症或不良反应的应用中，芍药常与其他中药配合组成完整的方剂进行使用，较少有单独使用。章淑红等[21-22]用含有芍药的桂枝茯苓丸加减，治疗气滞血瘀，或因痰湿内阻等因素导致血瘀不行，气机被阻而积结成癥的子宫肌瘤和卵巢囊肿。宋国平[23]用加味芍药甘草汤治疗上消化道肿瘤患者顽固性呃逆，方中以芍药、甘草为君药，取得显著的疗效。林荔钦等[24]利用芍药甘草对药酸甘化阴及甘苦化合的药性，来达到敛阴养血、缓急止痛、补益肺脾、佐金平木、夔理阴阳的功效，临床中用于癌性疼痛；放化疗过程中引起的不思饮食，恶心呕吐，腹胀腹痛等脾胃不合症候；化疗药引起的手足麻木不仁临床表现；以及咳，痰少而黏，或痰中带血，咳声低弱，气短喘促，神倦乏力，口干，舌干红，少苔或无苔，脉细弱的“气阴两虚”证的治疗，并取得了很好的疗效。王奇等[1]使用芍药软肝合剂对113例中晚期原发性肝癌患者进行了临床观察，发现芍药软肝合剂能显著提高Ⅲ期原发性肝癌患者的生存时间，改善其生活质量。

同时，芍药还可与西药联合使用，其效果往往比单用西药的效果好，并且可以减轻不良反应，起到增效减毒的作用。宋超等[25]研究了芍药苷联合吗啡对中晚期癌痛患者中吗啡消耗量及相关不良反应的影响，发现芍药苷与吗啡联用，可显著减少吗啡用量，并且对于吗啡的便秘、尿潴留、嗜睡不良反应也有减轻作用。张君等[26]在患者放化疗期间同时应用桂枝芍药汤，观察患者生活质量变化及骨髓抑制情况，发现观察组生活质量下降率为11.11%，对照组为26.67%；观察组骨髓抑制发生率为46.67%，对照组为82.22%，两组比较差异均有统计学意义。提示桂枝芍药汤能够防治肿瘤患者放化疗所致的骨髓抑制不良反应，并且改善其引起的患者生活质量下降。程淑红等[27]在加味芍药汤治疗肿瘤化疗所致腹泻的临床研究中发现，加味芍药汤治疗恶性肿瘤化疗所致的寒热错杂型腹泻有较好的疗效。

3 小结

芍药有效成分及其组成的中药复方不管在细胞水平还是动物水平，对许多肿瘤都有很好的抑制作用，其机制除了能够增强机体的免疫力，通过调节机体免疫能力抑制肿瘤细胞，还可在体内外引起细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管、减毒增效等。同时，芍药及以芍药为主组成的中药复方，在临床中有着非常悠久的历史，不但可以直接用于治疗各类肿瘤或者减少肿瘤治疗过程中引起的不良反应，如：肝脏损伤、食欲减退、手脚麻木等，还可与化疗药物联合使用。芍药在治疗肿瘤方面有着广阔的应用前景，但是在临床治疗中仍属于辅助用药。目前存在的不足：芍药及其有效成分、以芍药为主的复方的抗肿瘤机制尚未明确，需要深入研究，这在一定程度上阻碍了其在临床中的使用。但随着其抗肿瘤机制的逐渐明确，临床应用范围的扩大，我们可以将芍药及其复方开发成临床效果显著、不良反应少，甚至通过改造其剂型成为靶向药物的新型抗肿瘤药物。

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General situation of antitumor mechanism and clinical application of Paeonia lactiflora

JIANG Jian-wei,WANG Chun-lei,ZHOU Jia-jia,ZHANG Hong-yan

(Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China)

The paper summarizes the anti-tumor mechanism and related clinical application of Paeonia lactiflora in the recent 10 years.The anti-tumor mechanism of Paeonia lactiflora is to improve the body′s immune function and tumor cell cycle arrest,induce tumor cell apoptosis and inhibit tumor angiogenesis and so on.In clinical application,peony can improve the health of tumor patients,cure the complications or adverse reactions caused by tumor therapy.It also has the effect of synergistic attenuation when combined with the chemotherapy drug.Peony has broad application prospects in anti-tumor,and may conduct clinical trials of peony or its effective ingredients,which may makes it a new antineoplastic agent in the future.

Antitumor;Mechanism;Clinical application;Paeonia lactiflora

2016-10-24

浙江省肿瘤医院，杭州 310022

浙江省中医药科研基金项目(2016ZB020)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705027