治疗阿尔茨海默病的药物研究进展

于洋万莉红

(1.四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041； 2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041)

综述

治疗阿尔茨海默病的药物研究进展

于洋万莉红2△

(1.四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041； 2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041)

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，目前发病机制不明。胆碱能假说、β-淀粉样蛋白级联假说是研究较多、认可度相对高的发病机制。另外，Tau蛋白的异常磷酸化、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、钙超载、基因突变及炎症反应也与之相关。随着发病机制的研究，其治疗药物的研发也有较大发展。本文根据相应的发病机制，对目前阿尔茨海默病治疗药物的研究进展进行综述。

阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；胆碱能系统；药物治疗

1 阿尔茨海默病发病机制概述

1.1 胆碱能假说

胆碱能假说是目前较为广泛接受的阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease，AD)病机制，大量研究报道胆碱能系统的异常与AD的发生有关。该假说认为：AD患者中枢神经系统内胆碱能神经元减少，致使其中枢神经系统内胆碱能神经系统功能低下，AD患者发生学习记忆减退及认知障碍[1]。近年来，有较多的胆碱酯酶抑制剂治疗AD便是针对于该假说而设计[2-4]。

1.2 β淀粉样蛋白级联假说

大量研究表明，β淀粉样蛋白(β-Amyloid peptide，Aβ)是脑内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)经β分泌酶与γ分泌酶水解的正常产物[5]，在脑内的异常沉积是导致AD发生的中心环节。Aβ单体由不同长度分为Aβ40、Aβ42及Aβ43，正常情况下Aβ40较多。Aβ42及Aβ43含较多β片层结构，使其疏水性强，易于沉积，产生以Aβ为核心的斑块，从而产生神经毒性[6]。其具体过程为：AD患者脑内的Aβ42/43增多，过多的Aβ42积累后聚集。Aβ42的低聚物激活小胶质细胞，引起炎症反应[7]。一方面，Aβ沉积介导细胞凋亡，引发神经系统功能的紊乱[8]；另一方面，Aβ激活ROS系统，增加氧自由基生成，导致氧化应激损害。Aβ沉积也可通过Toll样受体、CD14、CD36等受体引起免疫反应，导致神经功能的损伤[9]。

Aβ蛋白的降解主要涉及胰岛素降解酶(Insulin-degrading enzyme，IDE)，中性内肽酶(Neutral endopeptidase，NEP)及纤维蛋白溶解酶。IDE是能够清除胰岛素及Aβ等生物活性多肽的金属蛋白水解酶[10]。

目前有许多针对该机制而设计的药物，主要是增加正常的Aβ40的生成，减少Aβ42的生成及促进其清除而设计的。

1.3 其它机制

除上述假说外，还有Tau蛋白假说、遗传因素、自由基与氧化应激假说、金属离子沉积等用以对AD的发生进行解释。Tau蛋白可与微管蛋白结合，维持其稳定性。同时，也可促进微管的延长。而Tau蛋白的过度磷酸化会导致其在脑中的堆积并形成神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFT)，最终导致神经元变性而发生老年痴呆[11]。此外，AD的发生还与遗传因素有关。如载脂蛋白E基因、早老素基因、APP基因、α2巨球蛋白基因、TOMM40基因及COL25A1基因等均与AD的发生有关[12]。另外，有大量研究报道铝等元素的沉积与AD发生相关[13]。

2 针对神经递质的药物

2.1 胆碱能系统

针对胆碱能系统的AD药物可针对增加乙酰胆碱(Acetyl choline，Ach)的分泌及抑制Ach的分解而作用。目前，美国食品药品监督管理局已批准4种胆碱酯酶抑制药来治疗AD。它们分别是他克林、多奈哌齐、利斯的明及加兰他敏[14]。这一类药物通过抑制胆碱酯酶活性，减少Ach的分解，以此来改善AD患者的临床症状，是临床经典的针对阿尔茨海默病治疗药物。

他克林由于不良反应较多，现已弃用。多奈哌齐、利斯的明及加他兰敏均为第二代可逆性中枢胆碱酯酶抑制药。其中，加他兰敏对于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶选择性高，并且能够增强谷氨酸受体拮抗药美金刚的作用，产生更好的治疗效果。加他兰敏的不良反应与上述药物类似，但其发生率较低，且大多数尽在服药初期出现而随后消失。进食及饮水可缓解其消化道不良反应[2]。

此外，还有美曲膦酯及石衫碱甲等乙酰胆碱酯酶抑制药物可用于治疗AD。毒蕈碱型受体激动剂(主要为M1受体激动药)可补偿胆碱能神经系统功能、调节APP的代谢等来治疗AD[15]。目前有占诺美林、米拉美林、沙可美林等正处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验阶段的药物。

2.2 谷氨酸能系统

谷氨酸神经元突触活性过高或过低均会影响神经系统，导致神经元受损，产生多种神经系统疾病。N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)具有配体门控通道和电压门控通道特征的受体，是胆碱能神经系统中与突触建立、学习记忆相关的受体[16]。NMDAR阻断药可以防止谷氨酸能系统的过度兴奋或抑制来降低神经元损伤的可能性。

该类药物的代表为第一个被FDA批准用于治疗中、重度AD的药物——美金刚。有研究证实美金刚在AD动物模型的治疗中，能够保护神经元，避免Aβ累积的毒性并减少神经元的变性坏死[17]。其他研究也证实低亲和力非竞争抑制特性的美金刚与NMDAR作用：既能避免谷氨酸能系统过度兴奋，又能保证正常的兴奋传递，保证谷氨酸释放后突出后神经元的兴奋[18]。此外，美金刚的安全性较高，不良反应多为一过性，能够改善中、重度AD患者的认知功能及心理状态。但轻度患者疗效不显著[19]。

2.3 其它神经递质的药物

目前还有针对γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricacid，GABA)能系统、组胺能系统、5-羟色胺(5-hydroxytryptamne，5-HT)等因素的药物，大多处于临床试验阶段。

GABA能系统是中枢神经系统中的抑制性神经系统，其神经递质为GABA。GABA与GABA受体结合后通过促进Cl-的内流及Na+的外流来抑制突出后神经元的兴奋，则GABA系统的过度兴奋或抑制也会导致一系列神经系统功能紊乱。GABA有A、B、C三种受体。GABAB受体即存在于突触前神经元也存在于突触神经元上。位于突触前神经元的GABAB受体可抑制神经递质的产生，而位于突触后神经元的GABAB受体则抑制神经冲动的产生。因此，GABA系统也可能与AD相关[20]。SGS742为一种GABAB受体拮抗剂，目前仍处于Ⅱ期临床试验。另外，依他唑酯作为GABAA受体拮抗剂也具有改善学习记忆功能的作用[21]。

组胺可参与免疫反应并对中枢神经系统产生影响。组胺受体有1-4四种，其中H3受体主要分布在中枢神经系统。有研究显示，部分H3受体激活后可影响乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及5-HT的分泌，从而影响神经系统[22]。故H3受体拮抗剂也可用于治疗AD。有研究显示ABT-288在有一定治疗作用的同时，也有着较好的安全性[23]。另外，GSK239512可改善患者学习及记忆功能并具有良好的安全性[24]。其余大多数则为针对AD动物模型的临床前药物研究，如PF-03654746、GSK189254、MK-0249、JNJ-17216498等。

5-HT作为一种神经递质被认为与认知等功能相关，曾有报道显示中缝核5-HT通路的丢失与AD之间有一定关系[25]。5-HT受体有16种亚型，其中5-HT1A受体位于中枢神经系统且5-HT6受体位于纹状体、海马及皮质。他们均对神经系统有一定作用，如与攻击性行为及其他神经递质相关。故可用5-HT受体拮抗剂治疗AD。目前有Lecozotan及处于Ⅱ期临床试验的SB-742457对AD有一定的疗效[26-27]。

除此之外，还有部分针对肾素-醛固酮系统、多巴胺能系统、COX等因素而产生作用的药物。

3 针对β-淀粉样蛋白的药物

根据β-淀粉样蛋白级联假说，可设计一系列AD治疗药物。该类药物主要通过提高α分泌酶活性增强APP正常代谢、抑制β、γ分泌酶活性降低APP异常代谢引起的Aβ产生、抑制Aβ聚集及促进其清除来治疗AD，其中还有包括利用免疫治疗的单克隆抗体。但目前许多该类药物均处于临床试验阶段，暂无通过审批上市的该类药物。

α分泌酶激活剂目前有Etazolate、Bryostatin-1及Exebry-1等。Etazolate可通过GABA受体并抑制磷酸二酯酶来提高α分泌酶活性，促进APP的正常代谢过程。Bryostatin-1则是通过激活蛋白激酶C刺激α分泌酶[28]。

β分泌酶抑制剂为较理想的AD治疗靶点，可从源头上减少APP的产生[29]。该类药物主要有E2609、MK-8931等，现大多处于临床研究阶段。其不良反应相对较轻，是未来使用较为广泛的药物。

目前γ分泌酶抑制剂有Avagacestat(BMS-708163)、NIC5-15、Semagacestat(LY-450139)、MK-0752、PF-3084014、二氟酮、脲多肽模拟化合物等。其中脲多肽模拟化合物因抑制其它底物的代谢而影响Notch通路，引发胃肠道、皮肤及免疫系统的异常。NIC5-15的不良反应则较少且轻。

以Tramiprosate为代表的抑制Aβ聚集的药物也是一种较为有效的药物治疗方案。此外，有利用免疫反应促进体内Aβ等产物的清除。可通过直接以Aβ为抗原刺激机体产生抗体的主动免疫或注射Aβ抗体的被动免疫进行治疗。前者如Betabloc(AN-1792)，后者有巴匹珠单抗、苏兰珠单抗、Gammagard等。巴匹珠单抗位小数单克隆抗体3D6的人源化IgG1抗体，可识别Aβ完整N-末端。它能够识别正常可溶性Aβ及聚集性的Aβ，并与之结合激活小胶质细胞进行清除。但在轻、中度AD的Ⅲ期临床研究中未产生预期效果。苏兰珠单抗与巴匹珠单抗类似，是小鼠单克隆抗体266的人源化IgG1抗体。在其Ⅲ期临床研究中也未能在认知功能及运动功能的改善上达到相应效果[30]。

4 其它药物

在AD治疗的过程中，也发现一些其他药物对于缓解AD症状有一定效果。银杏叶提取物有抗氧化作用，抑制脂质过氧化反应，防止自由基对机体的一系列损伤。银杏叶提取物可以治疗AD、提高认知能力。其不良反应少，可自行缓解消失。但其治疗效果在不同研究中结果不同[31-32]。其他类抗氧化药物有单胺氧化酶抑制剂、维生素E、维生素C及褪黑素等。

尼伐地平、尼莫地平、氟桂利嗪等钙通道阻滞剂能减轻神经细胞内的钙离子超载导致的神经元凋亡或退行性变，从而延缓AD的加剧。

改善脑部代谢能够保护神经元，促进其对于氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，最终起到增强神经系统功能的作用。这一类药物称为脑代谢激活药，且对于AD治疗有一定效果。主要有脑神经肽如脑活素；麦角生物碱类如尼麦角林；GABA衍生物如吡拉西坦、茴拉西坦以及吡硫醇、都可喜等。

此外，神经保护药如丙戊茶碱、盐酸赖氨酸、扎利罗登等神经保护药能够改善痴呆症状，延缓AD。也有报道降脂药、非甾体类抗炎药等对于AD有一定的缓解及预防作用，但其作用争议较大。

5 总结及展望

经典的针对神经递质的药物目前主要以M1受体激动剂为代表，有着广泛的临床前研究且已进入临床试验。而其他针对神经递质的治疗药物大多为临床前研究，缺乏相应的临床数据支持。与此同时，针对β-淀粉样蛋白的治疗药物是目前的研究热点。该类药物治疗效果好且不良反应较少，在未来AD的治疗中有着重要的地位。其他类型的症状缓解药物一般与治疗药物配伍使用来提高疗效，具有一定的缓解症状作用。

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DevelopmentofPharmacotherapeuticsinalzheimer′sdisease

Yu Yang1, Wan Li-hong2△

(1.West China Medical School, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041; 2. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

于洋，男，2014级临床医学五年制，Email：yuyang617@hotmail.com。

△通讯作者：万莉红，女，副教授，主要从事药理学教学与科研，Email：wanlihong1976@sina.com。

2017-6-12)