合并高血压的高尿酸血症药物治疗进展

刘云洁，邱 季

合并高血压的高尿酸血症药物治疗进展

刘云洁，邱 季

高尿酸血症是高血压发病的独立危险因素，二者之间关系密切。近年研究发现，别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆在降低血尿酸的同时能降低血压，而某些降压药物如氯沙坦也会降低血尿酸水平。因此，对于合并高血压的高尿酸血症患者，可以优先选择协同降压的降尿酸药物，合理联用降血尿酸的降压药物，避免应用升高血尿酸的其他相关药物。本文查阅国内外文献，对近年来合并高血压的高尿酸血症药物治疗进展作一综述。

高血压；高尿酸血症；别嘌呤醇；非布司他；苯溴马隆

0 引言

高尿酸血症是高血压发病的独立危险因素，二者之间关系密切。高血压患病率及发病率随血尿酸水平的升高而增加[1]，青少年血尿酸水平每增加1 mg/dL，高血压前期或高血压的发病风险增加至少50%[2]。高血压患者中约有30%合并高尿酸血症，且高尿酸血症相关因素多为代谢综合征相关因素，包括血清总胆固醇、三酰甘油、体重指数、腰围、腰臀比等[3]。

无症状的高尿酸血症往往不被重视，对轻度升高的无症状高尿酸血症仍需要积极处理，以减少对肾脏的损害[4]。当血尿酸>420 μmol/L (男)或360 μmol/L(女)，需要干预治疗。《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》(以下简称《共识》)建议，对于合并心血管危险因素和心血管疾病的高尿酸血症者，血尿酸水平的控制目标为<360 μmol/L (6 mg/dL)。

当高尿酸血症伴发高血压时，需要根据患者的病情及高尿酸血症类型，优先选择可以协同降压、不影响甚至可以降低血清尿酸的降压药物，避免选择升高尿酸的药物。本文对合并高血压的高尿酸血症患者的药物治疗进展进行综述。

1 具有降压作用的降尿酸药物

1.1 别嘌呤醇(Allopurinol) 别嘌呤醇是治疗高尿酸血症的一线药物，但因易引起皮肤黏膜及消化系统损害等不良反应[5]，其临床应用受到了一定限制。

2008年一项前瞻性研究发现，别嘌醇对儿童原发性高血压有降压作用，该研究对30例新诊断的合并高血压的高尿酸血症青少年进行干预，治疗组给予别嘌呤醇200 mg，2次/d，对照组给予安慰剂。4周后，别嘌呤醇治疗组有22例患者血尿酸下降到5.0 mg/dL以下，其中有19例(86%)患者血压正常，而对照组血压正常者仅占3%[6]。

别嘌呤醇联合卡托普利治疗伴高尿酸血症的儿童原发性高血压患者，能提高卡托普利的降压效果。研究对象为44例12～19岁青少年患者，新诊断为原发性高血压(继发性高血压除外)，之前均未经治疗，随机分组后分别接受卡托普利治疗或卡托普利结合别嘌呤醇治疗。所有参与者基线血清尿酸水平≥5.5 mg/dL，两组基线平均血压、年龄和体重指数之间比较差异无统计学意义。治疗8周后，卡托普利+别嘌呤醇治疗组血压下降幅度更大，血压达标率更高，血清尿酸水平更低，未发现不良反应[7]。

在65岁以上的老年患者中，别嘌醇治疗与血压下降也存在独立显著相关性，Beattie等[8]纳入365例接受别嘌呤醇治疗的老年高血压患者和6 678例对照患者，分析了患者别嘌醇治疗前和治疗过程中的血压，与对照组相比，别嘌呤醇组患者血压显著降低。回归分析显示，别嘌醇治疗与收缩期和舒张期血压的降低存在独立相关性。

1.2 非布司他(Febuxostat) 非布司他于2009年2月在美国批准上市，是第一个上市的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来减少尿酸生成。非布司他欧盟推荐剂量为80 mg，1次/d，美国推荐的初始剂量为40 mg，1次/d，非布司他40 mg降尿酸作用与别嘌呤醇相当，80 mg优于别嘌呤醇[9]。最常见的不良反应为肌酐升高、皮疹、头痛和腹泻。非布司他主要通过肝脏代谢，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，适用于对别嘌呤醇不能耐受或存在禁忌证的患者，不应作为治疗慢性痛风的常规选择。

越来越多的证据表明，高尿酸水平和心血管疾病密切相关，因此，研究者假设XOIs-非布司他可能与抑制高尿酸血症合并高血压患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和改善肾功能有关。在6个月的随机前瞻性研究中，高尿酸血症合并高血压患者分为非布司他组(30例)、对照组(30例)。非布司他剂量可以调整，以维持血清尿酸水平<6.0 mg/dL。结果显示，非布司他组血浆肾素活性(PRA)、血浆醛固酮浓度(PAC)和血清尿酸水平分别下降了33%、14%、29%。估算的肾小球滤过率(eGFR)增加5.5%。对照组没有类似的变化。此外，血清尿酸水平的百分比变化和PRA、PAC、血清血尿素氮水平、血清肌酐水平、eGFR的百分比变化存在显著关联性。结果表明，非布司他不仅能降低血清尿酸水平，也可能通过抑制RAAS，降低血压，并改善高尿酸血症合并高血压患者的肾功能，预防心血管疾病的发生[10]。

一项第3阶段的随机双盲研究同时观察了别嘌呤醇和非布司他对男性痛风患者的血压和血清肌酐水平的影响。受试者被随机分配到5个组[非布司他40、80、120 mg/d组，别嘌呤醇300 mg/d组，对照组(安慰剂组)]。测量血压和血清肌酐的基线水平，并在治疗2、4周时复查。结果显示，治疗4周后，非布司他组、别嘌呤醇组与对照组比较，舒张压和肌酐水平均显著降低，且别嘌呤醇组舒张压降低最显著，而非布司他组血清肌酐水平降低最显著。调整了混杂变量后，血清尿酸的变化与血清肌酐水平的变化显著相关，提示通过非布司他降尿酸治疗可以降低痛风患者的舒张压，并可能会改善痛风患者的肾功能[11]。

1.3 苯溴马隆(Benzbromarone) 尿酸盐阴离子转运体1 (Urate anion transporter 1，URAT1)是有机阴离子转运蛋白家族中一员，位于近端肾小管上皮细胞顶膜和基底膜，主要参与近曲小管对尿酸盐的重吸收，是维持血尿酸水平的关键性离子通道，因此，以URAT1为靶点的降尿酸药物是近年的研究热点[12]。苯溴马隆为URAT1抑制剂，主要通过抑制肾小管对尿酸的再吸收而促进尿酸排泄，可用于轻中度肾功能不全者。苯溴马隆在欧洲、亚洲和南美洲广泛使用，但因严重的肝毒性[13]，使其应用受到严重冲击。

目前，关于苯溴马隆降尿酸的同时降低血压的临床研究较少。单瑞等[14]研究发现，心力衰竭伴高尿酸血症患者血压大多属正常范围，苯溴马隆组治疗后血压无明显变化，别嘌呤醇组血压明显降低，可能与别嘌呤醇减轻氧化应激、改善血管内皮功能、降低血浆肾素活性有关。

赵义发等[15]将148例原发性高血压伴无症状高尿酸血症的患者分为2组，治疗组使用苯溴马隆、低嘌呤饮食，对照组给予安慰剂及普通饮食。两组给予降压药物治疗。3个月后，治疗组患者收缩压、舒张压，血尿酸水平显著低于对照组，在3、6个月时肌酐、肌酐清除率、24 h尿蛋白定量、血清β2微球蛋白水平均低于对照组。提示高血压合并无症状高尿酸血症患者经苯溴马隆降尿酸治疗，能有效降低血压，保护肾功能。

2 降压药物有协同降尿酸作用

2.1 血管紧张素受体阻断剂(ARB) ARB 作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体，直接阻断RAAS，避免“Ang Ⅱ逃逸现象”，有良好的降压效果，无血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)所致的干咳、血管神经性水肿等不良反应，患者治疗依从性更高。ARB已成为一线降压药物，广泛应用于临床，常用药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。

氯沙坦可显著降低血清尿酸水平，其作用机制可能与抑制URAT1、使肾小管液中尿酸重吸收减少、促进剩余尿酸排泄有关，并且URAT1 6092(T/C)基因多态性可能影响氯沙坦的降尿酸作用[16]。老年原发性高血压合并高尿酸血症患者，口服氯沙坦50 mg/d治疗8周后，血尿酸下降值高达(59.03±44.37) μmol/L，显著低于对照组和治疗前[17]。伴有冠心病、脑血管疾病、糖尿病的高危高血压患者，经过厄贝沙坦治疗12周后，血清尿酸水平和氧化应激水平显著降低[18]。有研究比较了4种ARB类药物厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和氯沙坦钾的作用，结果显示，其降压效果基本相同，治疗后各组的血尿酸水平均降低，且氯沙坦钾组明显低于其他组，说明氯沙坦降低血清尿酸效果优于其他3 种ARB 类药物[19]。另外，坎地沙坦对血尿酸、尿酸清除率无影响[20]。

2.2 钙通道阻滞剂(CCB) 钙通道是细胞膜上对Ca2+具有高度选择性的亲水性孔道。Ca2+经过钙通道进入细胞内，参与细胞跨膜信号转导，介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联，维持细胞正常形态和功能完整性，调节血管平滑肌的舒缩功能等。一旦细胞内钙超载，将引起一系列的病理生理过程，如高血压等。

钙通道分为高压依赖性钙通道(包括L、N、P/Q、R型)和低压依赖性钙通道(T型)，共5种亚型。在肾脏微血管系统中，不同亚型钙通道在肾小球入、出球小动脉壁上的分布不同，入球小动脉壁上主要分布L 型钙离子通道，而入、出球小动脉壁上均存在T、N 型钙离子通道。钙通道阻滞剂通过抑制不同的钙通道亚型，对肾小球囊内的血流动力学产生不同效应，从而发挥对肾脏的保护作用。目前研究显示，部分CCB能够降低血尿酸，其作用机制尚不明确，可能与其肾脏保护作用有关。作用于不同钙通道的CCB降压作用不同，对血尿酸水平的影响也有很大差异。ACTION试验显示，与安慰剂组比较，长效硝苯地平60 mg/次、1次/d治疗6个月后，血清尿酸从基线水平降低3%，在4年的随访中一直保持这种差异，并且此差异不能用利尿剂或别嘌醇的作用来解释。有研究显示，能同时阻断L、N 型钙通道的双通道CCB西尼地平可以显著降低伴有慢性肾脏疾病的高血压患者的血清尿酸水平，而氨氯地平对血尿酸无影响[21]。阿折地平能降低血清尿酸水平和尿尿酸/尿肌酐比值[22]。其他钙拮抗剂对尿酸影响的研究较少。

3 避免使用可能导致尿酸升高的高血压相关药物

3.1 利尿剂 噻嗪类利尿剂有中等强度的利尿作用，主要抑制远曲小管的Na+- Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程。袢利尿剂的利尿作用强大，主要作用于髓袢升支粗段髓质部，抑制NaCl的主动重吸收，影响尿液的浓缩过程。利尿剂致高尿酸血症呈剂量依赖性，作用机制与其竞争性抑制尿酸排泄、血容量减少导致的尿酸重吸收增加有关。《共识》指出，对需服用利尿剂降压的高尿酸血症者，应避免选用噻嗪类利尿剂。即使是袢利尿剂，也可能因尿酸的急剧升高导致高血压患者痛风发作风险增加[23]。

3.2 烟酸 烟酸属于B族维生素类药物，既能有效降低血浆三酰甘油、升高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，还具有独特的降低脂蛋白(a)的作用，用于高脂血症的辅助治疗。烟酸既增加尿酸的产生，也降低其清除率，引起高尿酸血症，其对升高尿酸的影响呈剂量依赖性，因此，慎用于高尿酸血症患者。与普通制剂比较，烟酸缓释制剂可避免短时间内大量药物被吸收所造成的高血药浓度，减少药物不良反应的发生。非诺贝特在降低血脂的同时，还可降低血尿酸水平[24]，可能是合并高血压的高尿酸血症患者在降血脂治疗时的更好选择。

3.3 阿司匹林 小剂量阿司匹林可抑制血小板聚集，在降低心、脑血管事件发病率和死亡率中发挥重要作用，但其抑制肾小管排泄尿酸，可导致尿酸升高。陈宗宁等[25]随机对照研究结果显示，长期小剂量阿司匹林可明显升高老年高血压患者的血尿酸，而同期服用别嘌醇可降低高尿酸血症的发生率。《共识》中也明确指出，低剂量阿司匹林(<325 mg/d)虽然可升高血尿酸水平，但作为心血管疾病的预防用药，不建议停用。因此，老年高血压患者使用低剂量阿司匹林期间应定期监测肾功能。对于需长期服用阿司匹林的高尿酸血症患者，应避免联合其他可升高血尿酸的药物，如利尿剂，必要时同时给予别嘌醇、苯溴马隆等降尿酸。

4 结语

高尿酸血症是高血压、慢性肾病、心血管疾病等的独立危险因素，降低并控制血尿酸浓度<360 μmol/L非常关键。对于合并高血压的高尿酸血症患者，降尿酸治疗应优先选择具有一定协同降压作用的别嘌醇和非布司他。苯溴马隆虽然降压证据不足，但如果别嘌醇或非布司他单药治疗不能使合并高血压的高尿酸血症患者血尿酸达标，也可以考虑联合XOIs与促尿酸排泄的药物治疗。同时，具有排尿酸作用的降压药物也可以作为合理补充，如氯沙坦、硝苯地平等。避免长期使用可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸等。对于小剂量阿司匹林，其作为心血管疾病的重要防治药物，不建议因为升高尿酸而停用，但用药时需加强肾功能监测。

[1] 索旻,赵冬,刘静,等.血尿酸水平与血压水平及高血压相关性的研究[J].心肺血管病杂志,2013,32(6):734-737.

[2] Viazzi F,Antolini L,Giussani M,et al.Serum uric acid and blood pressure in children at cardiovascular risk[J].Pediatrics,2013,132(1):e93-e99.

[3] 刘灿,黄雨晴,余雪菊,等.高龄男性原发性高血压患者高尿酸血症患病率调查及相关因素分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2016,18(3):251-253.

[4] 连希艳,黄胜华,赵劲涛,等.无症状高尿酸血症对原发性慢性肾小球肾炎血管内皮细胞及平滑肌细胞功能影响研究[J].中国实用内科杂志,2012,32(10):791-795,817.

[5] 杨媛,李静,甄健存,等.抗痛风药别嘌呤醇、苯溴马隆及秋水仙碱不良反应报告分析[J].中国医院药学杂志,2013,33(15):1296-1297.

[6] Feig DI,Soletsky B,Johnson RJ.Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension.A randomized trial[J].J Am Med Assco,2008,300(8):924-932.

[7] Assadi F.Allopurinol enhances the blood pressure lowering effect of enalapril in children with hyperuricemic essential hypertension[J].J Nephrol,2014,27(1):51-56.

[8] Beattie CJ,Fulton RL,Higgins P,et al.Allopurinol initiation and change in blood pressure in older adults with hypertension[J].Hypertension,2014,64(5):1102-1107.

[9] Becker MA,Schumacher HR,Espinoza LR,et al.The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout:the CONFIRMS trial[J].Arthritis Res Ther,2010,12(2):R63.

[10]Tani S,Nagao K,Hirayama A.Effect of febuxostat,a xanthine oxidase inhibitor,on cardiovascular risk in hyperuricemic patients with hypertension:a prospective,open-label,pilot study[J].Clin Drug Investig,2015,35(12):823-831.

[11]Kim HA,Seo YI,Song YW.Four-week effects of allopurinol and febuxostat treatments on blood pressure and serum creatinine level in gouty men[J].J Korean Med Sci,2014,29(8):1077-1081.

[12]陈嘉盛,吴婷,丘玉昌,等.以hURAT1为靶点的排尿酸药物体外细胞筛选模型的建立和应用[J].生命科学研究,2016,20(3):248-254.

[13]刘杨从,李妍,张耕.18例苯溴马隆不良反应/事件分析[J].中国医院药学杂志,2016,36(6):507-510.

[14]单瑞,程爱娟,吴尚勤.苯溴马隆与别嘌醇对心力衰竭伴高尿酸血症患者炎症因子及心功能的影响[J].中华高血压杂志,2014,22(4):380-383.

[15]赵义发,徐中林.降尿酸治疗对伴发无症状高尿酸血症的高血压患者血压的影响[J].重庆医学,2014,43(32):4326-4328.

[16]黄旭慧,孙红,蔡加琴,等.高尿酸合并高血压患者URAT1 6092(T/C)基因多态性对氯沙坦降尿酸疗效的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(4):435-440.

[17]杨霈龙,王立新,袁芳.氯沙坦钾对老年原发性高血压伴高尿酸血症的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2016,21(4):300-302.

[18]Chida R,Hisauchi I,Toyoda S,et al.Impact of irbesartan,an angiotensin receptor blocker,on uric acid level and oxidative stress in high-risk hypertension patients[J].Hypertens Res,2015,38(11):765-769.

[19]王莹,丁征,郑英丽.4种血管紧张素Ⅱ受体拮抗药治疗高血压合并高尿酸血症患者的疗效和经济学比较[J].药物流行病学杂志,2016,25(3):185-187.

[20]王翠花,陈骅,马博昭,等.坎地沙坦对轻中度高血压合并单纯高尿酸血症患者血尿酸生成及排泄的影响[J].中华高血压杂志,2016,24(4):377-379.

[21]Uchida S,Takahashi M,Sugawara M,et al.Effects of the N/L-type calcium channel blocker cilnidipine on nephropathy and uric acid metabolism in hypertensive patients with chronic kidney disease (J-CIRCLE study)[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2014,16(10):746-753.

[22]Miyazaki S,Hamada T,Hirata S,et al.Effects of azelnidipine on uric acid metabolism in patients with essential hypertension[J].Clin Exp Hypertens,2014,36(7):447-453.

[23]McAdams DeMarco MA,Maynard JW,Baer AN,et al.Diuretic use,increased serum urate levels,and risk of incident gout in a population-based study of adults with hypertension:the atherosclerosis risk in communities cohort study[J].Arthritis Rheum,2012,64(1):121-129.

[24]刘伟丽,丁健.非诺贝特在难治性痛风治疗中的疗效及安全性观察[J].现代实用医学,2013,25(8):862-863.

[25]陈宗宁,李仕琼,杨松生,等.阿司匹林对老年高血压患者血尿酸的影响[J].中华高血压杂志,2012,20(2):183-184.

Progressonpharmacotherapyforpatientswithhyperuricemiacomplicatedwithhypertension

LIU Yun-jie,QIU Ji

(Pharmacy Intravenous Admixture Service,Hefei Binhu Hospital,Hefei 230061,China)

Hyperuricemia is an independent risk factor for the onset of hypertension,and there is a close relationship between them.Recent clinical studies found that allopurinol,febuxostat and benzbromarone can lower blood pressure and blood uric acid,and some antihypertensive drugs,such as losartan can also reduce the blood uric acid levels.Therefore,uric-acid-lowering drugs which have synergistic hypotensive effects,or the combination used of uric-acid-lowering drugs and antihypertensive drugs,can be chosen for hyperuricemic patients with hypertension preferentially,and taking other related drugs which can elevate uric acid can be avoided.In this paper,the author reviews the progress on the pharmacotherapy for patients with hyperuricemia complicated with hypertension according to researching and analyzing the related literatures at home and abroad in recent years.

Hypertension;Hyperuricemia;Allopurinol;Febuxostat;Benzbromarone

2017-03-31

合肥市滨湖医院静脉用药调配中心，合肥 230061

10.14053/j.cnki.ppcr.201710028