重组人血管内皮抑制素在消化道恶性肿瘤中的临床应用

胡 爽，赖军明，丁江华(.中国人民解放军第7医院肿瘤科，江西 九江 33000；.南昌大学研究生院医学部，南昌330006)

重组人血管内皮抑制素(商品名：恩度)是我国自主研发的新型血管内皮抑制剂，能特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，还能通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子(VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用。国家食品药品监督总局已于2005年批准恩度联合化疗作为一线方案治疗晚期非小细胞肺癌。受恩度联合化疗治疗晚期NSCLC获得成功的启迪，同时鉴于血管形成是所有恶性肿瘤发生发展过程中的必由之路，且消化道恶性肿瘤血运丰富，近年来，恩度在消化道恶性肿瘤的治疗中表现出较好的有效性及安全性，具有良好的应用前景。本文主要从有效性和安全性两个方面综述恩度在胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胆系肿瘤的临床应用及进展，为今后的临床应用提供可靠的循证医学依据。

1 在胃癌中的应用

我国的胃癌发病率占全球43%，病死率占45%，其发病率在恶性肿瘤中位居第2位，仅次肺癌[1]。在我国,大多数胃癌确诊时已属中晚期，约70%以上的胃癌患者在确诊已错过最佳手术时机，而化疗后中位生存期较短。有学者[2]曾报道阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究，血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的单克隆抗体阿帕替尼治疗晚期胃癌，中位总生存期(OS)及中位无进展生存期(PFS)均明显延长(195 d vs 140 d；78 d vs 53 d)，提示抗肿瘤血管治疗可作为晚期胃癌的治疗策略。恩度同样可以抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。体外研究[3]发现恩度可通过抑制ID1表达减少胃癌血管生成，并增加化疗药物敏感性。一项荟萃分析[4]显示，与单纯化疗组相比，恩度联合化疗组的总有效率(ORR)(54.60% vs 39.29%)及临床受益率(CBR)(81.27% vs 69.48%)均有显著提高，且不良反应发生率的差异均无统计学意义。Xu等[5]报道恩度联合化疗组的有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分别为53.8%和85%，较对照组分别提高11.4%和12.1%(P<0.05)，恩度联合化疗组的PFS、1年生存率、2年生存率分别达到15个月、68%、32%，均高于对照组。杜春霞等[6]报道恩度联合化疗治疗进展期胃癌的临床观察，RR为41.7%，DCR为66.7%，中位PFS达8.0个月，中位OS达11.0个月，这一结果与AVAGAST研究[7]类似，优于单纯化疗方案。Gao等[8]结果同样表明观察组的RR(59.38% vs 32.26%)及DCR(78.13% vs 54.84%)也高于对照组，且毒副作用低，耐受性好。上述研究表明，恩度联合化疗治疗晚期胃癌显示较好的客观疗效和生存获益，且毒副作用较少。

2 在结直肠癌中的应用

结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一，对于晚期大肠癌患者，治疗以化疗为主，但疗效不尽人意[9]。近年来针对VEGF的靶向药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)治疗晚期结直肠癌取得了巨大进展，联合化疗可增强疗效，有延长生存期的趋势，且不良反应轻[10]。一项荟萃分析[11]显示与单纯化疗组相比，恩度联合化疗组的RR(60.00% vs 33.64%，P<0.000 1)和CBR(82.73% vs 55.45%，P<0.000 1)方面均显示出优势，且不良反应无差异。Li等[12]的研究表明恩度联合化疗组的ORR明显高于单纯化疗组(42.9% vs 29.4%)，随访发现恩度联合化疗组的PFS较单纯化疗组延长3.5个月(14.5个月 vs 11.0个月，P<0.05)。周明珠等[13]曾探讨恩度联合FOLFOX4化疗治疗结肠癌术后患者的临床效果及安全性，结果显示观察组的RR及DCR均高于对照组(67.65% vs 43.33%；94.12% vs 81.67%)，OS也显著优于对照组(P<0.05)，且毒副反应无明显差异。表明恩度联合化疗在晚期结直肠癌可显著提高临床效果及总生存期，毒副反应能够耐受，具有一定的临床推广应用价值。

3 在肝癌的应用

肝癌在我国新发病例数位居第3位，肿瘤死因的第2位，多数患者在就诊时已进入晚期，失去手术切除[14]。肝癌是富血管癌，肝癌组织中VEGF和微血管密度(MVD)均显著升高，与肝癌疾病进展阶段密切相关。临床证实经导管动脉化学栓塞(TACE)术后肿瘤在缺血缺氧条件下诱导的新生血管生成是导致肿瘤复发转移的重要原因[15]，因此，通过减少肝癌组织中的血管生成是肝癌靶向治疗的比较理想的思路。林清等[16]Meta分析显示，恩度联合TACE可显著降低肝癌组织中VEGF水平，1年生存率方面均优于单纯使用TACE，且二者安全性无差异。魏嵬等[17]亦发现：与单用TACE相比，TACE联合恩度治疗原发性肝癌可抑制肿瘤新生血管生成(12.5% vs 52.5%)，DCR明显提高(82.5% vs 52.5%)，1年生存率显著延长(87.5% vs 52.5%)，毒副作用并未增加。TACE联合恩度治疗肝癌可以有效抑制肿瘤新生血管的形成，降低肿瘤复发转移的概率，延长患者的生存时间，提高生存率。鄢少聪等[18]应用恩度联合mFOLFOX方案治疗晚期肝癌，结果提示恩度联合化疗组较单用化疗组显著提高DCR，延长患者中位PFS与中位OS(2.8个月 vs 4.3个月；5.0个月 vs 6.7个月)。亦有研究[19-20]报道恩度联合吉西他滨治疗原发性肝癌，治疗组RR高于对照组(51.7% vs 25.0%)，CBR分别为为82.8%和57.1%，中位PFS分别为6.5个月和3.5个月，且2组患者治疗后生活质量评分均有所提高，2组血清AFP、CA199水平均有不同程度下降，远期疗效显示中位生存期分别提高为8.3个月、6.1个月。因此恩度在肝癌的治疗中也具有较好疾病控制率和远期疗效，安全性好，临床上可以尝试应用。

4 在食管癌的应用

食管癌也是我国常见的消化道肿瘤，大多数患者确诊时已经到中晚期，同步放化疗已成为中晚期无法手术食管癌患者的标准治疗方案，但总体疗效仍欠佳，且局部复发率高，探索食管癌新的治疗模式是改善食管癌患者远期生存的关键。Chang等[21]报道恩度联合化疗能明显抑制食管鳞状细胞癌移植小鼠的肿瘤生长。亦有研究[22-23]表明恩度联合放疗能使食管癌裸鼠肿瘤血管正常化，增强放疗作用。但近年来恩度对食管癌治疗疗效的临床相关报道并不多，有学者[24]将55例患者采用恩度联合放化疗与单纯放化疗进行对比，研究组的1、2、3年生存率均高于对照组，中位生存期分别为19个月和12.5个月，PFS分别为15个月和8个月，2组血清VEGF水平治疗后比较差异有统计学意义(P=0.009)，且相应的不良反应并未增加。这提示恩度能有效提高中晚期食管癌患者的近期生存率，改善生活质量。另一项研究[25]亦发现联合组患者的1年及2年的生存率明显高于单一组(81.82% vs 59.09%；56.82% vs 36.36%)。提示在同步放化疗的基础上，恩度能明显延长中晚期食管癌患者的生存时间，改善生活质量，且毒副作用并不增加，期待更多高质量、大样本以及长疗程的临床研究，以便更加全面地评价恩度对中晚期食管癌的有效性与安全性。

5 在胆系肿瘤的应用

胆系肿瘤(BTCs)系起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤，临床上较少见，但近年来有增加趋势。本病发现时已多处于晚期，无法手术切除的进展期患者预后很差，总生存期仅为6～8个月[26]。有研究[27]发现50%左右的BTCs表达VEGF，与其他实体瘤一样，VEGF高表达提示预后差，因此针对VEGF的靶向治疗有可能是晚期BTCs的选择之一。已经有研究显示抑制VEGF的贝伐珠单抗联合化疗治疗胆系肿瘤有较好的疗效[28-29]，说明抗肿瘤血管生成对BTCs是有效的。国内外对恩度在BTCs的临床应用报道较少，李嵘等[27]采用恩度联合GEMOX方案一线治疗晚期BTCs取得了较好的疗效。李慧等[30]扩大样本量进一步了解恩度联合吉西他滨为主方案治疗晚期BTCs的疗效和安全性，将109患者分为恩度联合组和单纯化疗组，结果显示2组RR分别为36.0%、13.1%，DCR分别为84.0%、63.1%，中位PFS分别为5.8、3.8个月，中位OS分别为12.3、8.0个月,再次验证恩度联合化疗延长BTCs患者的PFS和OS，且总体耐受性良好。另一项研究[31]报道恩度联合XELOX方案治疗晚期胆系肿瘤，2组中位PFS、中位OS和生活质量(QOL)改善稳定率比较均单纯化疗组提高，且2组毒副反应程度较轻。说明恩度联合化疗可提高晚期胆系肿瘤的疗效较好，且安全性良好。但恩度在胆系肿瘤的应用仍比较少，需要更多的随机多中心的临床研究去论证。

6 结语和展望

恩度为血管生成抑制类新生物制品，它通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管生成，阻断了肿瘤细胞营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的，其靶点广泛、低毒、无耐药性为临床治疗恶性肿瘤提供新的选择，在恶性肿瘤的实验研究及临床治疗中得到越来越多的应用。由于消化道恶性肿瘤血运丰富,恩度联合其他手段治疗消化道肿瘤显示较好的疗效，且安全性好，没有增加化疗的毒副作用。期待更多随机、双盲、对照、多中心的临床研究，为消化道恶性肿瘤临床实践提供可靠的循证医学依据，以使更多患者能够从中获益。

[1] Chen W,Zheng R,Baade P D,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2] Li J,Qin S,Xu J,et al.O-0029 Phase Ⅲ study of apatinib in advanced gastric cancer:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Annals of Oncology,2014,25(2):ii117.

[3] 李迪诺,王玉彬,王贵军,等.恩度联合顺铂对胃癌种植瘤生长与血管生成的影响[J].中国老年学杂志,2013,33(13):3101-3104.

[4] 苏杭,胡冰,季楚舒,等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期胃癌近期疗效的Meta分析[J].肿瘤,2015,35(3):322-332.

[5] Xu R,Ma N,Wang F,et al.Results of a randomized and controlled clinical trial evaluating the efficacy and safety of combination therapy with Endostar and S-1 combined with oxaliplatin in advanced gastric cancer[J].Onco Targets Ther,2013,6:925-929.

[6] 杜春霞,陈闪闪,刘潇衍,等.重组人血管内皮抑素联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2014,19(10):925-928.

[7] Kang Y,Ohtsu A,Van Cutsem E,et al.AVAGAST:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase Ⅲ study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer(AGC)[J].J Clin Oncol,2010,28(18):3723-3731.

[8] Gao S R,Li L M,Xia H P,et al.Clinical observation on recombinant human endostatin combined with chemotherapy for advanced gastrointestinal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(9):4037-4040.

[9] André T,Boni C,Navarro M,et al.Improved overall survival with oxaliplatin,fluorouracil,and leucovorin as adjuvant treatment in stage Ⅱ or Ⅲ colon cancer in the MOSAIC trial[J].J Clin Oncol,2009,27(19):3109-3116.

[10] Petrelli F,Coinu A,Cabiddu M,et al.Prognostic factors for survival with bevacizumab-based therapy in colorectal cancer patients:a systematic review and pooled analysis of 11,585 patients[J].Med Oncol,2015,32(2):456.

[11] 潘永勤,焦根龙.恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效的meta分析[J].南方医科大学学报,2014,34(2):270-274.

[12] Li B L,Hu X L,Zhao X H,et al.Endostar combined with irinotecan/calcium folinate/5-fluorouracil(FOLFIRI) for treating advanced colorectal cancer:a clinical study[J].J Chemother,2015,27(5):301-306.

[13] 周明珠,邱光明,焦强.恩度联合FOLFOX化疗治疗结肠癌术后的效果及安全性分析[J].白求恩医学杂志,2016,14(2):161-162,227.

[14] Wu H,Liu S,Zheng J,et al.Transcatheter arterial chemoembolization(TACE) for lymph node metastases in patients with hepatocellular carcinoma[J].J Surgical Oncol,2015,112(4):372-376.

[15] Zheng Y B,Zhan M X,Zhao W,et al.The relationship of kinase insert domain receptor gene polymorphisms and clinical outcome in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib[J].Med Oncol,2014,31(10):209.

[16] 林清,张少言,黄念,等.重组人血管内皮抑素注射液联合经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的Meta分析[J].世界华人消化杂志,2015,23(4):655-664.

[17] 魏嵬,易长虹,陈华兵,等.TACE联合血管内皮抑制素治疗肝癌的短期疗效及其对患者血清VEGF、MMP-9、OPN的影响[J].现代肿瘤医学,2016,24(18):2915-2919.

[18] 鄢少聪,应学明.恩度联合 mFOLFOX 方案治疗晚期肝癌31例疗效分析[J].现代肿瘤医学,2016,24(7):1085-1088.

[19] Li Q,Li T,Chen S,et al.Clinical observation on endostar combined with gemcitabine in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].J Basic Clin Oncol,2014,27(5):397-399.

[20] 李绮云,李太东,陈思现,等.恩度联合吉西他滨治疗晚期肝细胞癌的远期疗效分析[J].肿瘤基础与临床,2015,28(6):494-496.

[21] Chang L,Guo F,Lv Y,et al.The inhibitory effects of Endostar combined with chemotherapy on human esophageal squamous cell carcinoma xenograft in mice[J].Mol Biol Rep,2013,40(1):669-673.

[22] Zhu H C,Yang X,Ding Y Q,et al.Recombinant human endostatin enhances the radioresponse in esophageal squamous cell carcinoma by normalizing tumor vasculature and reducing hypoxia[J].Scientific Reports,2015,5(1):1-9.

[23] Liu G F,Chang H,Li B T,et al.Effect of recombinant human endostatin onradiotherapy for esophagus cancer[J].Asian Pac J Trop Med,2016,9(1):86-90.

[24] 樊锐太,刘云,王鑫,等.恩度联合放化疗治疗中晚期食管癌的临床观察[J].中国实用医刊,2014,41(6):13-15.

[25] 谢伟,赵晓伟,廉政君,等.同步放化疗联合恩度治疗中晚期食管癌的疗效观察[J].世界中医药,2015,10(2):663.

[26] Marino D,Leone F,Cavalloni G,et al.Biliary tract carcinomas:from chemotherapy to targeted therapy[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,85(2):136-148.

[27] 李嵘,秦叔逵,刘秀峰,等.GEMOX方案联合重组人血管内皮抑素一线治疗晚期胆系肿瘤的初步观察[J].临床肿瘤学杂志,2014,19(5):430-434.

[28] Zhu A X,Meyerhardt J A,Blaszkowsky L S,et al.Efficacy and safety of gemcitabine,oxaliplatin,and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome:a phase 2 study[J].Lancet Oncol,2010,11(1):48-54.

[29] Iyer R V,Groman A,Ma W W,et al.Gemcitabine(G),capecitabine(C) and bevacizumab(BV) in patients with advanced biliary cancers(ABC):final results of a multicenter phase Ⅱ study[J].J Clini Oncol,2015,33(S):4078.

[30] 李慧,秦叔逵,刘秀峰,等.吉西他滨为主方案联合重组人血管内皮抑素治疗晚期胆系肿瘤临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2015,22(21):1703-1707.

[31] 任铁军,单风晓,侯建峰,等.XELOX方案联合恩度一线治疗晚期胆系肿瘤的临床观察[J].中国癌症防治杂志,2015,7(1):41-44.