高压氧治疗脑外伤的研究进展

尹云玉，修光辉，凌 斌，孙 洁

(昆明医科大学第四附属医院重症医学科，昆明650021)

高压氧治疗脑外伤的研究进展

尹云玉，修光辉，凌 斌，孙 洁

(昆明医科大学第四附属医院重症医学科，昆明650021)

脑外伤(TBI)是由外伤引起的脑组织结构和功能严重损害的疾病，其发生率以及严重程度受到世界各国医学界的广泛重视。如何降低TBI的致残率、病死率及减轻后遗症成为急救医学研究的一个重要课题。高压氧治疗TBI在临床上广泛应用，涉及维护脑组织功能、减轻并发症及后遗症等领域。了解高压氧的合理应用及相关机制有利于评估高压氧对TBI的利弊，更好地应用并发挥其治疗效果。文章就高压氧治疗TBI的研究进展作一综述。

脑外伤； 高压氧； 并发症； 后遗症； 治疗时机

脑外伤(TBI)是头部受到外界暴力所造成的损伤。全球每年有580万人口死于TBI，占世界死亡人口的10%[1]，呈逐年增长趋势。TBI可能导致呼吸道梗阻、中枢性呼吸暂停、肺部感染、癫痫、脑积水、脑外伤后综合征、低颅压综合征等一系列并发症，而后期往往出现认知障碍、语言障碍等多种后遗症，给患者的生活带来诸多困扰。高压氧能够改善受损脑组织的氧供、降低颅内压、减轻脑组织水肿、促进血管再生和防止继发性脑损伤等。近年来，陆续有高压氧对TBI的治疗作用研究的报道。笔者就高压氧治疗TBI的研究进展作一综述。

1 高压氧治疗在TBI中的应用

高压氧用于临床辅助治疗TBI已有多年的历史，在伤后急性期有明显的疗效。有研究[2]发现，与常规药物治疗组比较，50例重症颅脑外伤患者给予3个疗程的高压氧治疗，疗效更为显著。许少平[3]研究显示，高压氧组患者治疗后格拉斯哥昏迷(GCS)评分、日常生活活动(ADL)评分均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。高压氧应用于颅脑外伤疗效明确，其治疗作用主要体现在以下几方面：

1)保护神经细胞：TBI患者往往存在脑实质的损伤，维持神经细胞的活性是大脑发挥功能的基础。高压氧能够促进TBI患者的神经功能修复，可明显减少受损区域神经细胞的凋亡[4-5]，其主要机制包括：①高压氧能够刺激TBI患者的神经细胞，使其活性增强。②高压氧诱导沉默信息调节因子1(SIRT 1)的产生及B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因的表达，增强大脑对缺血-再灌注的耐受力，从而减少神经细胞凋亡。③高压氧治疗TBI能够抑制受损皮质转化生长因子β-诱导因子(TGIF)的表达，同时提高转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达水平，这两种效应均可减轻神经细胞的凋亡。④半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)在神经细胞凋亡过程中起着重要的作用。TBI患者给予高压氧治疗，能够下调Caspase-3的表达水平，减少受损大脑区域神经细胞的凋亡[4-6]。另外，TBI患者受伤初期多表现为脑水肿、高颅内压、大脑缺血缺氧，到后期可能出现缺血-再灌注损伤及一系列继发性损伤。有文献[7]报道，高压氧处理大鼠糖氧剥夺状态下的神经细胞，增加了神经细胞过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)mRNA及其相关蛋白质的表达，进而增加脱氧前列腺素2(PGJ2)水平，对糖氧剥夺状态下的神经细胞起到保护作用。糖氧剥夺模型往往用于脑缺血-再灌注损伤的离体研究，这提示TBI患者给予高压氧治疗，可能存在相关的分子生物学机制。

2)保护血-脑屏障：颅脑创伤可刺激基质金属蛋白酶家族(MMPs)的表达，激活胶质细胞，促使促炎因子的释放，水解基底膜和紧密连接蛋白，导致血-脑屏障受损[8]。血-脑屏障破坏往往引发TBI患者出现血管性脑水肿等继发性脑损伤，严重威胁患者的生命。高压氧对TBI患者血-脑屏障具有保护作用，其机制为：①保护血-脑屏障中的血管基底膜胶原，缩短血-脑屏障开放时间及降低开放程度[9]。②调节MMP-9的量，间接减少层粘连蛋白-5的释放，减轻对血-脑屏障的破坏。③降低缺氧后引起的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及其对于靶基因的表达，减少血-脑屏障的损害，保护缺血缺氧后的脑组织[10]。

3)减轻继发性脑损伤：继发性脑损伤在TBI患者的病程中起着重要的作用，逐渐受到学者的重视。了解继发性脑损伤的发生机制并采取及时、合理的治疗措施，有利于降低继发性脑损伤造成TBI患者的死亡风险。继发性脑损伤可归因于血-脑屏障的破坏。另外，炎性反应、兴奋性氨基酸(EAA)的毒性作用、TBI后微血栓的形成也是继发性脑损伤重要的致伤机制[5,11-12]。高压氧对继发性脑损伤的治疗作用为：①高压氧治疗提高重型TBI患者血液免疫球蛋白G(IgG)、补体(C)3、补体(C)4水平，这对于早期预防感染具有重要的作用[13]。大脑皮层损伤后，反复多次的高压氧治疗能够有效减少中性粒细胞的组织破坏效应和胶质介导的炎性反应，抑制炎性介质的产生，为修复和再生提供可行的环境[14]。②高压氧抑制TBI大鼠脑组织中兴奋性氨基酸(EAA)的释放，减轻TBI后继发性脑损害[11]。③在TBI急性期往往存在血小板活化增强，导致TBI患者脑组织血管内微血栓形成。高压氧对TBI患者血小板活化起到抑制性调节作用，能够抑制TBI后脑血管微血栓形成，减轻继发性脑损伤[12]。④高压氧能够上调TBI大鼠Nrf2信号通路的表达，减轻继发性脑损伤，保护神经细胞，促使神经功能的恢复[15]。

2 高压氧治疗在TBI并发症及后遗症中的应用

脑外伤除急性期对人体造成的伤害外，后期往往遗留认知障碍、感觉运动等神经功能异常和精神障碍、癫痫等一系列并发症、后遗症。如何改善这些并发症和后遗症及提高TBI患者的生存质量已成为医学诸学科共同关心的问题。高压氧治疗除了在TBI急性期保护神经元、减轻继发性脑损伤外，在促进患者的神经功能恢复、减轻后遗症上也得到广泛地应用。国内外的临床试验证实了高压氧在促进神经功能的恢复上有显著作用，其机制可能与高压氧调控神经细胞的增殖及分化能力相关[16]。高压氧在促进脑组织功能恢复及减轻后遗症的应用范围有以下几方面：

1)高压氧治疗TBI后认知功能障碍：高压氧在临床上用于改善TBI后认知障碍，治疗后神经行为认知状况测试量表(NCSE)评分、功能独立性评定量表(FIM)评分均较治疗前明显增高，改善了患者的认知功能和预后[17]。有研究[18]发现，TBI大鼠接受高压氧治疗5～7 d能够显著改善认知功能。高压氧联合药物、认知训练等治疗方式在临床中屡见不鲜，疗效显著。急性或慢性缺血缺氧脑损伤的大鼠接受高压氧治疗后，海马区和纹状体的生长相关蛋白-43(GAP-43)和突触素(SYN)均较对照组明显增加，有助于改善TBI大鼠的认知功能，其可能的机制是：高压氧能够促进海马CA3区神经元的修复，阻止星形胶质细胞活动，同时与改善海马CA3区神经元的代谢相关[19]。有学者[20]认为，高压氧可以通过硫氧还原蛋白还原酶等的高表达来改善TBI的认知功能障碍。

2)高压氧治疗TBI后神经功能障碍：孟祥恩等[21]对60例重症TBI患者术前1周采用高压氧治疗，与常规处理方法组相比，高压氧预处理能够明显促进患者的神经功能恢复，其机制可能与有效降低炎症因子表达有关。有研究[22]发现，TBI小鼠给予长疗程高压氧治疗，能诱导神经髓鞘再生和促进运动感觉恢复。然而，髓鞘具有支持轴突与周围细胞、加快动作电位转导的作用，是神经系统的重要组成部分。TBI后失语症发生率较高，严重影响患者的生活和社交活动。高压氧治疗TBI后失语症，可以改善受损脑组织的微循环和氧供，缩短患者的语言功能恢复时间[23]。

3)高压氧治疗TBI后精神障碍：TBI后，患者可能出现人格改变、精神分裂、抑郁等精神症状[24]。刘俊利[25]对55例TBI后抑郁症住院患者采用高压氧联合心理干预治疗，相对于传统药物治疗而言，高压氧联合心理干预治疗疗效更好。有研究[26]显示，在数字减影全脑动脉造影术(DAS)下，高压氧暴露区脑血流分布发生改变，有助于促进TBI患者的神经功能恢复，提示高压氧能够改善病灶区缺血缺氧状态，保护病灶区相邻的神经细胞，达到治疗TBI性精神障碍的目的。无论作为主要治疗手段还是作为辅助治疗的一种方式，高压氧改善TBI后精神障碍的作用得到广泛认可。

4)高压氧治疗TBI后偏瘫：TBI后偏瘫的致死率和致残率较高，高压氧治疗能够显著提高TBI后偏瘫患者治疗的总有效率，改善运动和日常生活活动能力(ADL)。但是，治疗效应受治疗时间及疗程的影响[27]。

以上研究均证明高压氧具有促进神经功能恢复及减轻后遗症的作用。但是，TBI有诸多后遗症，对高压氧在此领域的应用研究甚少，有待于进一步的探索。

3 高压氧对TBI的治疗时机及压力

韦东等[28]研究显示，观察组与对照组分别在TBI后12～15d和16～30d给予高压氧治疗。观察组苏醒时间较对照组明显缩短，并发症发生率较对照组低，总体预后更好。对手术治疗的TBI患者，早期的高压氧治疗有利于减轻脑水肿，促进神经功能恢复。有研究[4]显示，对于TBI兔，7d内高压氧治疗，对脑保护作用更为明显。因此，无论是保守治疗，还是手术后，TBI患者应在早期应用高压氧疗法。

对TBI大鼠的高压氧治疗压力窗进行研究，证实压力条件的选择对机体氧化应激反应有很大的影响，观察到高压氧2.0ATA组和2.5ATA组更具有诱导脑缺血耐受的能力，故认为2.0ATA和2.5ATA是高压氧治疗中较合适的压力条件[29]。有研究[30]显示，高压氧治疗前脑缺血，其神经保护效应与剂量相关，3.5ATA较1ATA或者2ATA神经保护效应更好。

4 结语

TBI遗留的并发症、后遗症，正逐步受到医疗工作者的关注。提高幸存患者的神经功能，有利于改善患者的生存质量。高压氧趋向于与其他治疗方式联合应用治疗TBI，发挥最大的治疗效应。但是，在临床上联合用药与各医院各科室用药习惯有关，这需要科室、地区间互相交流总结，找到有利于患者的最佳治疗方案。高压氧对TBI患者治疗效果明确。但是，高压氧过度治疗，可能导致患者的血压升高，并且容易产生迟发性脑病。因此，对TBI患者是否采取高压氧疗法，需平衡利弊，谨慎选用。另外，高压氧有一定的抗炎效果，有望成为危重病患者控制炎症发展的辅助治疗，为高压氧的应用开辟新的领域。

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(责任编辑：胡炜华)

Research progress in Hyperbaric Oxygen Therapy for Traumatic Brain Injury

YIN Yun-yu，XIU Guang-hui，LING Bin，SUN Jie

(DepartmentofIntensiveCareUnit，theFourthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650021，China)

Traumatic brain injury(TBI) is a disease caused by trauma that leads to severe structural and functional damage in brain tissue.The high incidence and severity of TBI have

extensive attention throughout the world.How to reduce the disability rate,mortality rate and sequelae has became an important subject in emergency medicine.In recent years,hyperbaric oxygen therapy has widely used for maintaining brain function and reducing complications and sequelae.The understanding of reasonable application and related mechanism of hyperbaric oxygen therapy is conducive to evaluate the effect of hyperbaric oxygen therapy on TBI,and then to achieve a better therapeutic effect.This paper reviews the research progress of hyperbaric oxygen therapy for TBI.

traumatic brain injury; hyperbaric oxygen; complications; sequelae; treatment opportunity

2017-02-23

云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金(2015FB079)

尹云玉(1991—),女,本科，住院医师，主要从事脓毒症及器官保护的研究。

修光辉，主治医师，E-mail：ray-xiu@163.com。

R459.6； R651.1

A

1009-8194(2017)06-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.040