丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎作用机制的研究进展

李 博，朱平先，许顶立

(1.深圳市龙岗中心医院心血管内科，广东 深圳 518116； 2.深圳市龙岗区人民医院心血管内科，广东 深圳 518172； 3.南方医科大学附属南方医院心血管内科， 广州 510515)

丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎作用机制的研究进展

李 博1，朱平先2，许顶立3

(1.深圳市龙岗中心医院心血管内科，广东 深圳 518116； 2.深圳市龙岗区人民医院心血管内科，广东 深圳 518172； 3.南方医科大学附属南方医院心血管内科， 广州 510515)

自身免疫性心肌炎发生于病毒性心肌炎急性期，其中涉及到复杂的免疫机制，包括自身免疫反应、氧化反应及细胞凋亡等。丹参酮ⅡA是丹参酮的有效成分之一，有抗菌、抗病毒、调节免疫、抗氧化及提高心功能等作用，在中西医结合治疗病毒性心肌炎中取得了一定的疗效，但其机制尚不明确。本文就丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎的调节作用及其机制的研究进展进行综述，以期为丹参酮ⅡA治疗自身免疫性心肌炎提供理论依据。

丹参酮ⅡA； 自身免疫性心肌炎； 免疫因子； 凋亡

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)多发于儿童和青少年,容易引起猝死，是最常见的心肌炎，病毒入侵心肌细胞后，引起心肌细胞及其间质炎症浸润、凋亡、坏死[1]。病毒性心肌炎可分为3个阶段[2]:病毒复制期(感染后0～4 d),主要在各种器官如胰腺、肝和心脏中病毒复制，此阶段心脏损伤主要是由病毒本身引起的；自身免疫反应期(感染7～10 d)，免疫细胞浸润到心肌组织中，免疫炎性因子表达增加，心肌细胞发生凋亡，心脏损伤由免疫细胞介导；恢复期(感染后第15天)，病毒被消除且炎症消退。通过治疗大多数心肌炎患者可恢复正常心功能，但仍有少数患者会出现不同程度的扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM))，临床表现为心律失常、心力衰竭相关症状，严重者可发生心源性休克，甚至猝死[3]。许多研究[3-4]表明，病毒性心肌炎的自身免疫反应期，即自身免疫性心肌炎在心肌炎和扩张型心肌病中发挥重要的作用，其机制可能是机体受病毒入侵后释放出的抗原与抗体特异性结合形成抗原抗体免疫复合物，诱导心肌细胞中促炎性细胞因子的表达，激活细胞免疫和体液免疫，引起心肌细胞氧化、凋亡、坏死等一系列炎症反应[5]。

丹参酮ⅡA是丹参酮的有效成分之一，有抗菌、抗病毒、调节免疫、抗氧化及提高心功能等作用，主要用于冠心病、心绞痛及心肌炎等心脏疾病中的辅助治疗[6]。不少临床研究[7-8]发现丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎有明确的临床疗效，不仅能降低相关炎性因子的指标，而且能显著改善患者的胸闷、呼吸困难、心律失常等临床症状。虽然丹参酮ⅡA的具体作用机制尚不明确，但有研究[9]证明其在治疗自身免疫性心肌炎方面的作用机制与抑制免疫炎性因子高表达有关,能有效减少心肌血管内皮细胞迁移、粘附及血管平滑肌细胞增殖,降低自身免疫阶段缺血心肌的耗氧量,拮抗钙离子通道,清除氧自由基，以防发生心肌组织缺血再灌注损伤,起到保护心肌组织的作用。本文就丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎调节作用及其机制的研究进展进行综述。

1 丹参酮ⅡA通过降低TNF-α、IL-6等炎性因子的水平调节自身免疫性心肌炎

TNF-α、IL-6是机体发生免疫炎症反应时由单核巨噬细胞产生的重要炎症因子，能促进免疫细胞增殖、分化，参与机体的免疫应答。相关研究[10]证明自身免疫性心肌炎患者血清TNF-α、IL-6的浓度明显较高，心肌炎症病变程度与TNF-α、IL-6的浓度呈正相关，TNF-α、IL-6表达水平上升可导致心肌细胞的坏死和炎性细胞的浸润，除此之外，IL-6和TNF-α之间的协同作用不仅加重心肌炎症反应，而且刺激巨噬细胞释放过多的炎症因子如IL-18，造成炎性因子水平失调，引起免疫功能紊乱，从而进一步损伤心脏功能[1]。何爽等[11]向自身免疫性心肌炎大鼠注射IL-6抗体，发现心肌细胞炎性症状明显好转，心肌组织纤维化程度减轻，凋亡细胞减少。

有研究[3]证明丹参酮ⅡA对病毒性心肌炎有治疗作用，主要是在病毒性心肌炎自身免疫阶段，降低免疫炎性因子TNF-α、IL-6和IL-18的表达水平，抑制NF-κB与DNA相结合，从而阻碍NF-κB下游基因的转录。还有研究[8，12]提示，丹参酮ⅡA对病毒性心肌炎小鼠的TNF-α及IL-6水平有下调作用，且心肌坏死崩解等病理组织改变显著降低，心功能改善，小鼠的存活率提高，表明丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎的作用可能与下调TNF-α、IL-6的水平有关。

2 丹参酮ⅡA通过抑制心肌细胞凋亡来调节自身免疫性心肌炎

自身免疫性心肌炎的心肌细胞病理改变不仅与炎性因子的浸润有关，还与心肌细胞凋亡有关。自身免疫阶段可产生大量氧自由基,与心肌细胞中的磷脂、蛋白质、核酸等成分发生反应,破坏心肌细胞的结构和功能,造成心肌组织损伤。病毒感染破坏了生物膜离子通道,细胞外钙离子内流增加,引起钙超载,导致细胞死亡，此外还激活钙依赖性磷脂酶和蛋白酶,损伤线粒体膜和细胞超微结构，导致能量生成减少，进一步损伤心肌组织[13]。有研究[14]发现病毒性心肌炎小鼠心肌组织凋亡明显增多，内质网伴侣蛋白GRP78及GRP94的mRNA表达水平均明显较高，提示病毒性心肌炎小鼠内质网应激(endoplasmicreticu-lum stress，ERS)可能与介导心肌细胞凋亡信号转导通路相关，当ERS触发凋亡信号，诱导促凋亡因子CHOP，caspase-12，JNK的表达及活化，则细胞就会凋亡。

周晓敏等[15]在实验中观察到丹参酮ⅡA能降低病毒性心肌炎小鼠心室肌细胞L-型钙通道的mRNA表达水平，通过抑制细胞外钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度，减轻钙超载引起的ERS，从而减少ERS介导的心肌细胞凋亡，防止心肌细胞损伤。宝云龙等[16]发现丹参酮ⅡA可以使阿霉素心肌病大鼠心肌细胞凋亡显著减少，且降低内质网伴侣蛋白GRP78和GRP94表达水平，提示丹参酮ⅡA对内质网应激介导的心肌细胞凋亡有抑制作用。此外，豆丽华等[17]的研究提示，病毒性心肌炎患者在常规治疗的基础上加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液能够有效消除氧自由基、减轻钙超负荷、增加能量代谢,从而有效地保护受损的心肌细胞。

3 丹参酮ⅡA通过抑制JAK/STAT信号通路来调节自身免疫性心肌炎

JAK/STAT是一条与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程相关的非受体酪氨酸蛋白激酶途径，由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT组成。病毒性心肌炎小鼠激活JAK/STAT通路后，负调控因子SOCS1也被激活，STAT1蛋白表达降低，病毒滴度明显升高，心肌炎症程度和心肌坏死情况加重，表明STATl在自身免疫阶段中表达，且对心肌组织有保护作用[18]。吴婷婷等[19]一项阻断关于JAK的小鼠研究中，在心肌标本发现心外膜下病灶坏死崩解，心肌组织有大量炎性细胞浸润，经检测发现STATImRNA明显升高，表明病毒性心肌炎小鼠自身免疫阶段存在JAKZ/TATI信号通路的活化,可能与自身免疫性心肌炎的发病机制有关。

夏天和等[20]通过JAK2抑制剂、丹参酮干预心肌炎小鼠发现，干预后的小鼠心肌组织炎性反应及坏死区域明显减小，p-STATl蛋白表达水平升高，结果提示炎性程度与STAT1磷酸化水平呈负相关，因此推测丹参酮可能通过上调JAK2/STATl通路，对自身免疫性心肌炎小鼠的心肌起到保护作用。Cui等[21]则发现丹参酮ⅡA可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路，调节p53，Bax，Caspase-3和Bcl-2的表达，表明了丹参酮ⅡA对心肌内皮微血管细胞的保护作用。

4 展望

病毒性心肌炎是引起青少年猝死的重要病因之一，而自身免疫反应是造成心肌损伤的重要发病机制。当前，中西医结合治疗自身免疫性心肌炎越来越广泛用于临床，近年来许多研究都证明了丹参酮ⅡA对自身免疫性心肌炎有一定的临床疗效，其作用机制可能是通过降低TNF-α、IL-6等免疫炎性因子水平、抑制心肌细胞氧化凋亡、抑制JAK/STAT信号通路等途径，从而阻断炎症因子的免疫效应及心肌细胞凋亡坏死，抑制血管损伤和心肌重构，防止扩张性心肌病的发生。因此，丹参酮ⅡA在临床上治疗自身免疫性心肌炎的作用具有较大的价值，但具体的调节机制仍尚不明确，需要更多的大规模基础和临床研究来证实。

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(责任编辑：况荣华)

Research Progress in Action Mechanisms of Tanshinone ⅡA on Autoimmune Myocarditis

LI Bo1,ZHU Ping-xian2,XU Ding-li3

(1.DepartmentofCardiovasology,LonggangCenterHospitalofShenzhen,Shenzhen518116,China; 2.DepartmentofCardiovasology,LonggangDistrictPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518172,China; 3.DepartmentofCardiovasology,NanfangHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Autoimmune myocarditis occurs in the acute phase of viral myocarditis and involves complex immune mechanisms,including autoimmune response,oxidative reaction and apoptosis.TanshinoneⅡA is one of the active ingredients of tanshinone that possesses various biological properties,including anti-bacteria,anti-virus,immune regulation,anti-oxidation and cardiac functional improvement.Although tanshinoneⅡA has a therapeutic efficacy in the integrative Chinese and Western medicine treatment of viral myocarditis,its mechanisms of action remain unclear.In order to provide a theoretical basis for the treatment of autoimmune myocarditis with tanshinoneⅡA,this paper reviews the regulating effect of tanshinoneⅡA on autoimmune myocarditis and its mechanisms action.

tanshinone ⅡA; autoimmune myocarditis; immune factor; apoptosis

2017-01-20

广东省中医药局科研项目(20171238)

李博(1972—)，硕士，副主任医师，主要从事心力衰竭、冠心病、高血压病、心肌炎和心血管急危重症的诊治研究。

朱平先，主任医师， E-mail：zhupx@163.com。

R542.2

A

1009-8194(2017)06-0097-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.039