1-磷酸鞘氨醇在心血管疾病中的研究进展

宋松松 于复超 张光昊 童嘉毅

1-磷酸鞘氨醇在心血管疾病中的研究进展

宋松松 于复超 张光昊 童嘉毅

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)是一种多效性的脂质,具有广泛的生理和病理生理作用[1-2]。人们对S1P的研究已有近三十年。已有研究表明S1P参与多种生理、病理生理过程,包括血管生成、细胞的增殖和迁移,炎症细胞的运输,细胞因子的产生、细胞骨架重组、内皮屏障调节血管张力控制等。现就S1P在心血管系统中作用的研究进展进行综述。

1 S1P的来源、合成及降解

目前已有大量研究认为S1P可作为第二信使通过细胞表面受体发挥许多生物功能,但具体作用靶点及机制尚未完全清楚。血浆中S1P的来源包括血小板(缺乏S1P裂解酶)、红细胞和血管内皮细胞。红细胞是S1P的主要来源。最新研究认为这些细胞释放S1P的方式是不同的。例如,血小板需要激活和利用不同的钙依赖转运蛋白和腺苷三磷酸(ATP)依赖的转运蛋白来释放S1P,而红细胞则是持续释放S1P,红细胞释放S1P具有ATP依赖性,其过程可能涉及ABC型转运蛋白。S1P是由2个不同的异构体鞘氨醇激酶(SphK)合成的,鞘氨醇被1型和2型鞘氨醇激酶(SphK1和SphK2)磷酸化形成S1P。大多数细胞具有酶促机制来合成S1P。在血清和血浆中,S1P浓度范围约为200～900 nmol/L,但在不同的病理条件下S1P可能会改变[3-5]。S1P可以通过以下2种途径进行降解:通过由多种磷酸水解酶介导的可逆脱磷酸化转化成鞘氨醇; 或者在经历由S1P裂解酶介导的不可逆切割后可形成乙醇胺磷酸盐和十六醇。S1P裂解酶不仅调控细胞内S1P水平,还对细胞外S1P水平有重要影响。

2 S1P的受体

目前已经在多种细胞中鉴定了五种S1P受体亚型(S1P1,S1P2,S1P3,S1P4和S1P5)。一般来说,S1P1和(或)S1P3受体可能主要在血管内皮细胞中表达,而S1P2受体可能主要在血管平滑肌细胞(VSMC)中表达。S1P1受体与Gi/o蛋白偶联,而S1P2和S1P3受体与Gq,Gi/o,G12/13蛋白偶联。S1P特异性G蛋白偶联受体有特殊的生理作用,如调节心血管、免疫和神经系统血管屏障的完整性[6]。在心脏中,S1P结合S1P1、S1P2、S1P3受体激动下游信号通路而促进细胞发生。此外,S1P受体也参与自身免疫性疾病的病理生理、炎症疾病与癌症[7-8]。通过信号级联作用,S1P具有多种作用,例如增殖、抑制或刺激迁移,血管收缩或释放血管活性介质等。Igarashi和Michel最近研究了S1P对血管紧张的调节。在生理条件下,血管平滑肌细胞的功能由许多因素调节,如血管活性介质,机械力和神经递质。研究认为,在血管损伤的局部部位,由VSMC产生的一些血管活性介质主要是缺乏内皮功能的,这些血管活动介质为防止进一步的病理反应而起防御和代偿作用。在这种情况下,大量的S1P从活化血小板释放到血浆中, S1P直接地影响VSMC的功能[9]。使用基因敲除小鼠的研究表明S1P2和S1P3受体在介导缺血/再灌注损伤的心脏保护中起主要作用。S1P受体也参与心脏成纤维细胞(其中S1P3受体占优势的细胞类型)的重塑、增殖和分化。S1P的受体也存在于内皮和平滑肌细胞中,它们能介导外周血管张力和内皮反应,但是该调节系统在心血管系统中的作用是未知的。

3 S1P的作用途径

S1P通过不同的方式与白蛋白、高密度脂蛋白(HDL)等结合。Wilkerson等[10]发现:与白蛋白结合的S1P相比,内皮细胞中的S1P1信号传导更持久地响应于与HDL结合的S1P。这似乎与HDL结合的S1P-S1P1受体在具有选择性和不同信号的质膜处的捕获相关,导致肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的核转录因子kappa B(NF-κB)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达的活化的减弱。相反,白蛋白结合的S1P-S1P1受体被内化并通过内吞的Gi介导的信号来传导[11]。由于S1P是HDLs中最活跃的脂质组分,因此对于HDL的许多心血管效应S1P均参与其中,包括调节血管张力,促进血管生成,抑制/逆转动脉粥样硬化以及保护机体免受缺血/再灌注损伤等。

4 S1P在心血管疾病中的作用

总的来说,S1P的作用(增殖、迁移等)主要是与神经酰胺的作用(细胞凋亡、衰老等)相反。所以“神经鞘脂变阻器”的概念被提出了:细胞内S1P与神经酰胺的转换决定细胞的命运。然而,最新的研究显示情况要复杂得多。例如,Newton等[12]认为S1P可以通过影响细胞自分泌和旁分泌的作用来激活自身形成的信号传导以及增强靶蛋白所介导的细胞内的作用。此外,最新研究发现不同酰基链和类鞘氨醇碱组成的神经酰胺可能会有不同的作用[13]。

4.1 S1P在动脉粥样硬化发生发展中的重要地位 Kerage等[4]已经报道生理上低浓度的S1P(约0.1 mmol/L)能维持内皮屏障,而S1P的病理生理浓度(约10 mmol/L)破坏内皮屏障并增加血管通透性。这表明高浓度的S1P本身通过内皮渗漏达到VSMC。高浓度的S1P可以引起[Ca2t] i的增加并且通过S1P3受体诱导VSMC中的前列环素(PGI2)生成。已知S1P在动脉粥样硬化的发病机制中起重要作用。尽管已报道S1P3受体具有一些动脉粥样硬化保护作用,但是S1P2受体在动脉粥样硬化的发展中起到关键作用。Wang等[14]报道,S1P2受体在主动脉粥样硬化的巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞(SMC)中表达。单核细胞/巨噬细胞中的S1P2受体通过调节修饰低密度脂蛋白(LDL)、细胞因子产生和细胞迁移的机制来促进动脉粥样硬化。内皮细胞中S1P2受体的活化均能抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活化并促进促炎细胞因子的产生。在VSMC中,S1P2受体的激活能通过减少α-平滑肌肌动蛋白阳性的SMC而使斑块不稳定,这可能是通过抑制增殖和SMC迁移到内膜中来介导。如上所述,S1P被认为是HDL中最具活性的脂质组分。HDL的一些动脉粥样硬化保护作用,例如eNOS活化显示通过S1P3受体介导[15]。因此,在具有内皮功能障碍的局部病理生理部位,通过VSMC中的S1P2受体活化的iNOS抑制可进一步放大动脉粥样硬化。我们可以设想,以这种方式,通过选择性S1P2受体拮抗剂,拮抗S1P对iNOS的抑制从而有助于治疗心血管疾病。

4.2 S1P参与心肌纤维化过程 近年来的新证据表明，S1P作用于几种类型的靶细胞,并且通过多种机制参与促纤维化炎症过程和纤维形成过程,所述机制包括血管通透性改变,白细胞浸润和迁移,增殖和成纤维细胞的成肌纤维细胞分化。S1P通过反式激活TGF-β信号通路诱导肌成纤维细胞表型。Pchejetski等[16]认为在心脏成纤维细胞中TGF-β刺激的胶原产生涉及“内向外”信号传导,由此释放由SK1胞内产生的S1P,并以自分泌/旁分泌方式起作用以激活S1P2受体,导致胶原产生的增加。相反,当SK1被脂肪衍生因子apelin抑制时,心脏成纤维细胞激活和胶原产生在体外被阻断。小鼠主动脉结扎模型显示，apelin通过预防心肌细胞肥大、心脏纤维化和左心室功能障碍来抑制心脏重塑[17]。

4.3 S1P、SK1、SK2在心脏重塑及心力衰竭中发挥重要作用 心肌功能障碍性肥大和心肌细胞的广泛凋亡将导致心力衰竭和死亡。事实上,防止心肌细胞凋亡是治疗心力衰竭的主要目标。有研究表明,SK1抑制剂PF-543可降低心肌梗死(MI)心肌重塑和功能障碍[18]。此外,S1P裂解酶的抑制增强了心脏重塑和功能障碍。FTY720,Fingolimod HCI(其下调S1P1和抑制SK1)减少心肌SK1/S1P/S1P1信号传导,并改善心肌梗死后体内慢性心脏炎症、心脏重塑和功能障碍。Sk2基因缺失也与缺血再灌注诱导的损伤的显著增加和缺血预处理的心脏保护作用的减少相关[19]。这些发现表明SK2对心力衰竭发挥有益的功能。此外,心力衰竭与由脑血管收缩引起的神经学缺陷相关。在这方面,TNF-α通过SK1/S1P/S1P2受体介导的机制增强肌源性张力[20]。有证据表明:肌源性反应的增强是心力衰竭中总外周阻力长期升高的中心。在分子水平上,这种增强的内在响应受微血管平滑肌细胞中TNFα/S1P信号传导轴的激活控制[21]。

4.4 S1P在其他心血管疾病中起的作用 S1P在心血管系统中的其他重要功能包括调节细胞骨架动力学、早期心脏发育、心脏缺血/再灌注损伤等,在肺动脉高压及心律失常等方面也发挥一定的作用。已经报道S1P1受体在心脏发育期间发挥其作用[22]。S1P的另一个功能是干细胞发育的调节。最近发现S1P促进人脐带间充质干细胞分化为心肌细胞[23]。值得注意的是,单选择性S1P1激动剂还在大鼠心脏移植模型中阻止同种异体移植物排斥,并促进小鼠缺血后肢的体内血管生成。缺氧能诱导肺动脉高压,与人类肺动脉平滑肌细胞中SK1的表达增加相关,因此这可能是肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)中血管重塑的机制的基础。目前认为,冠状动脉血管收缩通过S1P2受体作用,而心动过缓通过S1P3受体。S1P3受体虽然以较低水平表达,但能介导S1P激动剂的心动过缓效应。有报告显示合成的S1P1激动剂SEW 2871可能与心脏保护的作用相关,包括在孤立的成年心室肌细胞中的负性肌力反应和分离的大鼠心脏制备中再灌注心律失常的加重。

5 展望

过去几十年中,大量研究证实S1P介导许多重要的细胞过程,包括增殖,迁移,分化,细胞骨架重排,运动,血管生成,钙动员,淋巴细胞运输和免疫功能。其在心血管系统中的重要性逐渐受到大家的重视,对S1P及其受体的研究已经成为热点。S1P受体及其信号传导通路的激动剂和抑制剂将为一些疾病的认识和治疗提供新的、更有效的手段,具有非常美好的应用前景。

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210009江苏省南京市，东南大学(宋松松，于复超，张光昊，童嘉毅)；210009江苏省南京市，东南大学附属中大医院心内科(宋松松，童嘉毅)

童嘉毅， E-mail：jytong88@163.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.07.028

2017-02-12)