人参皂苷治疗阿尔茨海默病的药理作用及机制研究进展

李菁媛 李乃静

人参皂苷治疗阿尔茨海默病的药理作用及机制研究进展

李菁媛 李乃静

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种与年龄相关的、以渐进性认知功能障碍为临床特点的慢性中枢神经退行性疾病,是痴呆中最常见的类型。目前,临床上仍没有有效的药物和临床途径可治愈AD。人参皂苷作为人参的活性成分,对神经系统具有营养和保护作用,可以用于AD等神经退行性疾病的治疗,改善患者与年龄相关的认知功能障碍,并增强学习记忆能力等。本文就人参皂苷对AD的治疗作用及其机制的研究进展作一综述。

1 AD概述

AD是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病,其主要临床表现为渐进性记忆减退、认知功能障碍以及其他神经精神症状和行为障碍,患者最终丧失工作能力和独立生活的能力[1]。AD的特征性病理改变包括老年斑(senile plaque,SP)和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT),常伴有神经元的丢失;其中SP由β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积而来,而NFT是由tau蛋白过度磷酸化而形成[2]。目前,有许多关于AD发病机制的假说,如Aβ级联学说、tau蛋白异常磷酸化学说、中枢胆碱能损伤学说、自由基与氧化应激学说、炎症与免疫机制学说等[3-4]。

2 人参皂苷治疗AD的作用机制

人参皂苷是五加科植物人参的主要药理活性成分,因具有广泛的药理作用而用于多种疾病的治疗,包括AD[5]。有报道显示,人参皂苷对多个实验性AD动物模型的学习和记忆能力均具有显著的积极影响[6]。人参皂苷改善认知功能的机制涉及多个分子靶点,针对AD复杂的发病机制进行防治。

2.1 调节中枢神经递质 学习、记忆与认知功能与中枢神经递质密切相关。对于AD患者,其脑组织中存在明显的神经递质含量的异常,而目前治疗AD的一线药物以调节中枢神经递质的含量为主,改善患者的认知功能[7]。Kim等[8]以小鼠神经瘤母细胞(Neuro-2a, N2a)为AD细胞模型,发现人参皂苷Re和Rd能显著增强胆碱乙酰转移酶和囊泡乙酰胆碱转运蛋白的表达,进而增加ACh的生成,发挥抵抗AD的症状和进展的作用。在离体条件下,人参皂苷Rg3通过与大鼠海马神经元NMDA受体的甘氨酸结合位点的竞争性相互作用,抑制NMDA诱导的毒性作用,从而减少神经元死亡[9]。

2.2 干扰Aβ的生成和沉积 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的异常加工导致的Aβ聚集是AD的主要病理特征[10]。APP可以通过β-分泌酶和γ-分泌酶的顺序切割产生Aβ,或通过Aβ结构域内的α-分泌酶切割以释放分泌型APPα(sAPPα)并阻止Aβ生成[11]。Chen等[12]通过体外细胞实验表明,人参皂苷Rg1能促进核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)的活化及核移位,增加NF-κB与β-分泌酶基因的启动子区域DNA相应位点的结合,抑制β-分泌酶的转录和翻译,从而减少Aβ的产生。另外,Yan等[13]研究发现人参皂苷Rd可以增加α-分泌酶和sAPPα的表达,同时降低β-分泌酶和Aβ的表达。

2.3 抑制tau蛋白的过度磷酸化 AD患者的脑组织在显微镜下可观察到神经元内的NFT,该物质是一种致密的丝状结构,且具有高度不溶性,其主要成分为过度磷酸化的tau蛋白[14]。tau蛋白的病理形式可以损害神经元功能,还是Aβ毒性的重要介质,所以tau蛋白是AD发病机制中的中心参与者[15]。Zhao等[16]将小鼠腹腔注射氯化铝建立AD模型,经人参皂苷Rb1处理后明显改善AD小鼠的学习和记忆能力,并通过平衡糖原合成酶激酶3β和蛋白磷酸酶2A的表达,减少病理性tau蛋白磷酸化。还有研究用人参皂苷Rg1对Wista大鼠脑切片进行预孵育2 h,再将脑切片用冈田酸处理3 h,诱导tau蛋白超磷酸化,结果显示Rg1可明显降低磷酸化tau蛋白和胱天蛋白酶-3(caspase-3)的表达,减少NFT的形成,从而发挥抗AD的作用[17]。

2.4 抗炎症反应 脑组织炎症反应是AD的病理标志,炎症反应由促炎细胞因子介导,与活化的小胶质细胞有关。神经元受到SP和NFT的刺激发生慢性炎症反应,诱导胶质细胞中促炎细胞因子的表达,活化的小胶质细胞释放炎症介质,炎症介质可以导致神经元功能障碍和细胞死亡,另外还会增强APP的淀粉样蛋白代谢途径以诱导Aβ的产生[18]。在脑室内注射Aβ1-42诱导的AD小鼠模型中,人参皂苷Rb1通过环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的表达,有效地减少神经炎症并改善认知功能[19]。另外,研究表明人参皂苷Rg1、Re、Rd和Rg5等均可以通过抑制脑内小胶质细胞的活性,调节神经炎症反应[20-22]。

2.5 抗氧化应激 活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生是对Aβ异常堆积的早期细胞应答,其反过来引起线粒体酶的损伤,触发葡萄糖代谢的损害,紧接着造成细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的损失和线粒体膜电位的崩溃,这个恶性循环将最终导致细胞凋亡[23]。在人参皂苷Rg1对D-半乳糖诱导老化小鼠模型的保护作用的研究中,发现Rg1可以抑制ROS和丙二醛的生成,恢复总抗氧化剂、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性[24]。另外,Aβ1-42可以造成原代皮层神经元的线粒体功能损伤,人参皂苷Rg1对这种损伤具有保护作用,其机制包括增加线粒体膜电位及ATP水平、增加细胞色素c氧化酶(线粒体呼吸功能的关键酶)的活性、减少细胞色素c的释放等[25]。而在离体的大鼠脑线粒体中,人参皂苷Rg3处理后能明显抑制ROS的产生,改善线粒体能量代谢,提高ATP水平和呼吸控制率[26]。

2.6 抑制细胞凋亡 caspases的活化是细胞凋亡途径的关键,并且参与APP裂解为Aβ、tau蛋白聚集产生NFT等AD的病理过程[27]。采用人参皂苷Rb1及Re预处理细胞12 h后,将细胞暴露于Aβ25-35中继续处理48 h后检测细胞存活率,发现Rb1及Re均可对Aβ25-35诱导的细胞损伤发挥保护作用,且呈一定的剂量相关性[28]。在原代培养的大鼠海马神经元细胞实验中,人参皂苷Rg1可以增加细胞活力,减少LDH释放,并通过抑制caspase 3的活性,上调凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax的比例,逆转由Aβ25-35诱导的细胞凋亡[29]。Liu等[30]研究了人参皂苷Rd对Aβ25-35诱导的海马神经元损伤的保护作用,结果表明Rd显著增强Bcl-2 mRNA的表达,减弱Bax mRNA和Cyt c mRNA的表达,还下调了裂解的caspase-3的蛋白质水平。

2.7 雌激素样作用 流行病学研究显示,绝经后妇女相对于同年龄段男性更易患AD,说明内源性雌激素具有一定的抗AD作用[31]。人参皂苷被称为潜在的植物雌激素,其糖苷配基部分在结构上与雌激素类似,因此人参皂苷可以表现出雌激素样活性[32]。Shi等[33]用切除卵巢的大鼠来模拟绝经后女性的变化,人参皂苷Rg1给药8周后,不仅逆转了卵巢切除术诱导的大鼠海马中Aβ含量增加,并上调了sAPPα水平。而体外细胞实验表明,Rg1促进雌激素受体(estrogen receptor, ER)在Ser118残基的磷酸化以激活ER信号,增强α-分泌酶活性,促进APP的非Aβ途径,而抑制内源性ER活性可以消除Rg1触发的上述改变。另外,研究发现人参皂苷Rb1和雌二醇均能升高AD小鼠额叶皮质和纹状体内的5-羟色胺水平,且通过克罗米酚(雌激素受体拮抗剂)的预处理可以阻断Rb1和雌二醇的有益作用[34]。这些结果表明人参皂苷依赖雌激素受体发挥其雌激素样作用。

3 小结与展望

综上所述,人参皂苷能明显改善AD患者的中枢神经系统症状,促进学习能力和认知功能的提高。人参皂苷治疗AD的机制主要包括通过调节中枢神经递质、干扰β-淀粉蛋白的形成和沉积、抑制tau蛋白的过度磷酸化来干预AD的疾病发展过程,通过抗炎症反应、抗氧化应激和抑制细胞凋亡等发挥对神经细胞的保护作用,另外对神经细胞还具有营养作用和雌激素样作用。随着科学技术的进步,系统生物学的研究逐渐深入,近年来针对疾病的研究热点由基因组学、转录组学、蛋白质组学转向代谢组学,因此对于人参皂苷对AD相关代谢物的作用及其机制将会得到进一步的研究。

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