大动脉炎致继发性高血压研究进展

张瑞雪，延 峰(清华大学第一附属医院风湿免疫科，北京 100016；通讯作者,E-mail:yanfengyixue@163.com)

大动脉炎致继发性高血压研究进展

张瑞雪，延 峰*
(清华大学第一附属医院风湿免疫科，北京 100016；*通讯作者,E-mail:yanfengyixue@163.com)

大动脉炎； 继发性高血压； 研究进展

大动脉炎(Takayasu arteritis,TA)是一种累及主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异血管炎性病变。大动脉炎呈隐匿性进展，主病变多见于主动脉弓及其分支，其次为降主动脉、腹主动脉和肾动脉；主动脉的二级分支，如肺动脉、冠状动脉也可受累。1908年由日本眼科医生Takayasu[1]首次报道，1962年刘力生、黄宛教授首先在国际上提出“缩窄性大动脉炎”的概念[2]，后发现受累部位动脉除了狭窄外，少数也可呈扩张性或动脉瘤样改变，故统称为大动脉炎。本病多发于年轻女性，30岁以前发病约占90%，40岁以后较少发病，患病率约为2.6/100万，而且呈全球性分布，东南亚、日本、非洲多见[3]。高血压是大动脉炎的常见临床表现和并发症，常为大动脉炎的首发临床表现，多表现为年轻患者难治性高血压。大动脉炎造成的继发性高血压，由于受累血管情况不同，而且往往合并其他周围血管病变，导致临床表现变化多样，给诊断和治疗带来难度。因此，现将大动脉炎与继发性高血压的研究进展综述如下。

1 大动脉炎导致继发性高血压的病因及临床表现

1.1 大动脉炎累及肾动脉

大动脉炎导致继发性高血压原因有多种，最常见病因是大动脉炎累及肾动脉，造成一侧或双侧肾动脉狭窄引起的肾血管性高血压，临床表现为舒张压升高明显。Sharma等[4]纳入135例恶性高血压患者，研究显示其中20例是肾血管性高血压，而这20例患者中有15例患有大动脉炎。墨西哥的大规模回顾性分析显示：有75%的大动脉炎患者因肾动脉狭窄而出现继发性高血压[5]。Lee等[6]对204例韩国大动脉炎患者的回顾性研究显示：其中141例患者伴有继发性高血压，高血压是大动脉炎最常见的伴随疾病。党爱民教授等[7]发现，大动脉炎也是中国年轻患者肾动脉狭窄最常见原因，60%以上的大动脉炎患者合并继发性高血压，严重的肾动脉狭窄甚至闭塞病变可导致肾萎缩。

1.2 大动脉炎累及升主动脉

大动脉炎累及升主动脉，可导致升主动脉扩张或升主动脉瘤，造成继发性主动脉瓣关闭不全所致的收缩期高血压。一项比较日本和印度两国大动脉炎患者临床表现的研究发现：继发性主动脉瓣关闭不全的主动脉瓣反流人数比例在日本人群为53%，显著高于印度患者中的7.5%[8]。土耳其一项研究发现，33%的大动脉炎患者存在继发性主动脉瓣关闭不全[9]。Lee等[6]对160例大动脉炎患者行超声心动图检查，其中37例(23.1%)出现至少一个心脏瓣膜受累，存在轻度以上的二尖瓣反流和主动脉瓣反流的人数分别为12例(7.5%)和29例(18.1%)，在26例有升主动脉扩张的患者中，18例伴有轻度以上的主动脉瓣反流，而且存在瓣膜受累者多处于疾病活动期。

1.3 大动脉炎累及胸、降主动脉

大动脉炎累及胸、降主动脉，造成严重狭窄引起主动脉缩窄性高血压，高血压的发生可因机械阻力增加所致，也可能与肾脏缺血后释放肾素增多有关，心排出血液大部分流向上肢而可引起上肢血压高，下肢血压低或测不到，临床表现为上肢高血压、下肢低血压或无血压、腹主动脉以下搏动减弱或消失、胸背部可闻及血管杂音。Fall等[10]的病案报道：1例6岁女孩因发现上肢血压升高入院，其左上肢血压为197/129 mmHg，右上肢血压为205/139 mmHg，患儿下肢血压显著低于上肢，左右下肢血压分别为96/58 mmHg和117/71 mmHg；血管造影发现腹主动脉在不同层面均有缩窄，通过一系列检查最终诊断是由于大动脉炎引起主动脉缩窄导致的继发性高血压。

1.4 其他原因

此外，少数患者因长期血管炎症易导致动脉硬化引起或加重高血压。接受糖皮质激素治疗的活动期患者可能因较重的水钠潴留引起或加重高血压。

大动脉炎继发高血压，由于受累血管情况不同，临床表现变化多样。合并高血压的大动脉炎加重血管损害，血管损害进一步加重高血压，因此临床上表现病情进展加速、加重。同时，往往合并其他周围血管病变，如锁骨下动脉狭窄、颈动脉狭窄等，给诊断、降压治疗、评估带来难度[11]。

2 大动脉炎导致继发性高血压的相关辅助检查

2.1 实验室检查

2.1.1 红细胞沉降率(ESR) 是反映本病疾病活动的一项重要指标。疾病活动时ESR可增快，病情稳定后ESR恢复正常。

2.1.2 C反应蛋白(CRP) 其临床意义与ESR相同，为本病疾病活动的指标之一。

2.1.3 其他 外周血白细胞介素(IL)-6、-8、-18和金属蛋白酶(MMP)-9、脂肪因子的水平与大动脉炎疾病活动度相关，在大动脉炎发病过程中具有重要作用[12,13]。少数患者在疾病活动期白细胞增高或血小板增高，也为炎症活动的一种反应。可出现慢性轻度贫血，高免疫球蛋白血症比较少见。我国的资料提示约20%-40%的大动脉炎患者有结核感染史，结核菌素对发现活动性结核有一定参考价值[14]。

2.2 影像学检查

2.2.1 彩色多普勒超声检查 可探查主动脉及其主要分支狭窄或闭塞(颈动脉、锁骨下动脉、肾动脉等)，但对其远端分支探查较困难。

2.2.2 造影检查 ①血管造影：可直接显示受累血管管腔变化、管径大小、管壁是否光滑、受累血管的范围和长度，但不能观察血管壁厚度的改变。②数字减影血管造影(DSA)：是一种数字图像处理系统，为一项较好的筛选方法，本法优点为操作较简便，反差分辨率高，对低反差区域病变也可显示。对头颅部动脉、颈动脉、胸腹主动脉、肾动脉、四肢动脉、肺动脉及心腔等均可进行此项检查。缺点是对脏器内小动脉，如肾内小动脉分支显示不清。③增强CT和磁共振成像(MRI)：增强CT可显示部分受累血管的病变，发现管壁强化和环状低密度影提示为病变活动期，MRI还能显示出受累血管壁的水肿情况，有助于判断疾病是否活动。④正电子发射计算机断层显像(PET-CT)：18F-FDGPET-CT将放射性核素标记的分子显像技术与CT的结构显像技术结合，用于肺癌、宫颈癌、血液系统肿瘤等诊断、治疗及疗效评估[15]。目前被认为是目前最能反映大动脉炎疾病活动性的影像学手段，Tezuka等[16]报道活动期大动脉炎患者最大SUV值显著高于非活动期患者，其反映疾病活动性的敏感度93%、特异度92%[16]、阳性预测值96%[16]、阴性预测值85%[16]，评估大动脉炎活动最大SUV值的cut-off值为2.1[16]，且其ROC曲线下面积大于ESR和CRP。Soussan等[17]文献荟萃总结PET-CT评估191例活动性TA患者的敏感性、特异性分别为87%、73%。由此可看出PET-CT在评估大动脉炎患者血管炎症方面具有优越性，但PET-CT也有一定弊端，其不能很好地显示血管结构、有辐射毒性、花费高，目前尚不能在临床实践中普及[18]。由于大动脉炎患者多为年轻女性，PET-CT的辐射毒性限制了其在评估疾病活动性方面反复应用，对于肾动脉受累的患者更需谨慎[16]。

3 大动脉炎导致继发性高血压的诊断要点

临床上，对于年轻患者尤其女性出现明显升高的血压或难治性高血压，伴随双侧上肢血压差大于10 mmHg，体格检查发现无脉或血管杂音，需要警惕大动脉炎造成的继发性高血压的可能。对于拟诊的大动脉炎患者，综合临床表现、体格检查、影像学检查结果，按照大动脉炎的诊断标准，临床诊断一般并不困难。1990年美国风湿病学会(ACR)提出了新的大动脉炎的诊断标准，包括6项：①发病年龄≤40岁；②患肢间歇性运动乏力；③一侧或双侧肱动脉搏动减弱；④双上肢收缩压差>10 mmHg；⑤锁骨下动脉或主动脉杂音；⑥造影提示主动脉及一级分支或上下肢近端的大动脉狭窄或闭塞，病变常为局灶或节段性，且不是由动脉粥样硬化、纤维肌性发育不良或其他原因引起。符合上述6项中的3项者可诊断本病。该标准简洁实用，易于推广使用，在部分国家一直沿用至今，2011年中华医学会风湿病学分会关于大动脉炎诊断及治疗指南中也是据此标准进行诊断，此标准诊断的敏感性和特异性分别为90.5%和97.8%[3]。

4 大动脉炎导致继发性高血压的治疗原则

对于大动脉炎造成的继发性高血压，应给予积极的综合治疗，降压治疗的同时监测疾病的活动性，必要时应用激素、免疫抑制剂控制大动脉炎活动性，酌情给予抗栓、抗动脉硬化等综合性治疗措施，必要时可考虑选择介入或手术治疗[19]。

4.1 控制大动脉炎的病情活动性

常规控制大动脉炎活动性的药物包括：激素、免疫抑制剂及二者联合应用，临床上最常用的为糖皮质激素，根据患者的反应，炎性指标正常后逐渐递减剂量维持，直至病情稳定控制。近年来，生物制剂的出现使得大动脉炎的治疗出现转机，应用较多的是肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6受体拮抗剂。Hoffman等[20]报道了TNF-α拮抗剂治疗大动脉炎长达4.25年的临床实验，在15例激素治疗后复发的大动脉炎患者中，加用英夫利西单抗或依那西普后10例患者达到无激素治疗完全缓解，持续1年以上。Clifford等[21]研究表明，TNF-α拮抗剂可使70%-90%的难治性大动脉炎患者得到缓解。IL-6在大动脉炎发病中的机制研究使IL-6受体拮抗剂开始应用于大动脉炎治疗，目前有少数关于妥珠单抗治疗大动脉炎的案例，表明IL-6单抗对于复发、难治性或未使用过激素治疗的大动脉炎患者均有效，不良反应较少[22]。此外，个别研究对IL-12单抗、CD20单抗在大动脉炎中的应用进行了初步探索[23,24]。

对于血管严重狭窄、闭塞或动脉瘤形成的患者，介入或手术治疗是解除患者脏器缺血以及改善患者症状的主要方法。目前主要有开放性手术、经皮血管成形术和支架植入术[25,26]。

4.2 控制继发性高血压的血压水平

血压控制水平须兼顾全身血管病变情况，大动脉炎继发高血压一般较难控制，常需联合用药，降压药物选择应考虑血管累及部位、引起高血压的原因、药源性影响等因素，如双侧肾动脉狭窄患者不宜选择肾素-血管紧张素系统抑制剂，激素致水钠潴留须联用适量利尿剂。

单纯降压药物治疗难以控制者，如有介入治疗指征者，可行介入治疗。不宜采取介入治疗但有外科手术适应证时，可采用手术治疗，如合并继发性主动脉瓣关闭不全应及早予以治疗，不及时治疗的患者易发展为心力衰竭[27]。选择合适的介入或手术时机是影响远期疗效的关键，一般在病情控制稳定3-6个月后施行介入或手术治疗，术后仍须继续监测和控制疾病的活动性。患者术后可减少降压药种类和用量，如术后血压重新升高，常提示病情复发。

5 问题与展望

大动脉炎是一种少见病，同时也是难治性疾病，临床医师应提高对该疾病的认识，重视高危人群筛查、疾病的早期诊断和及时治疗，预防或延缓严重血管病变的发生和发展，防止高血压和其他并发症。大动脉炎造成的继发性高血压应采用综合治疗手段，须兼顾系统治疗和降压治疗。由于大动脉炎发病率低，在西方国家更低，目前尚无规范有效的大动脉炎治疗方案，多数大动脉炎患者的治疗是基于临床观察性研究或专家的建议。目前国际上正在组织大规模的临床协作研究，计划通过收集5 000例血管炎患者数据并进行分析，拟更新或者提出新的大动脉炎诊断与分型标准，从而克服已有诊断标准的不足，有效减少误诊或者漏诊等情况，并有利于指导临床诊疗。

[1] Takayasu M. Case with unusual changes of the central vessels in the retina[J].Acta Soc Ophthalmol Jpn，1908, 12: 554.

[2] 刘力生，黄宛．缩窄性大动脉炎[J]．中华内科杂志,1963,11(4):293-300．

[3] 中华医学会风湿病学分会.大动脉炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(2):119-120．

[4] Sharma BK, Singh G, Sagar S. Malignant hypertension in north west India. A hospital based study[J]. Jpn Heart J, 1994, 35(5):601-609.

[5] Soto ME, Espinola N, Flores-Suarez LF,etal. Takayasu arteritis: clinical features in 110 Mexican Mestizo patients and cardiovascular impact on survival and prognosis[J]. Clin Exp Rheumatol, 2008, 26(3 Suppl 49):S9-15.

[6] Lee GY, Jang SY, Ko SM,etal. Cardiovascular manifestations of Takayasu arteritis and their relationship to the disease activity: analysis of 204 Korean patients at a single center[J]. Int J Cardiol, 2012, 159(1):14-20.

[7] 党爱民，吕纳强.大动脉炎与继发性高血压[J].医学与哲学(临床决策论坛版),2011,32(7):17-18．

[8] Moriwaki R, Noda M, Yajima M,etal. Clinical manifestations of Takayasu arteritis in India and Japan--new classification of angiographic findings[J]. Angiology, 1997, 48(5):369-379.

[9] Saritas F, Donmez S, Direskeneli H,etal. The epidemiology of Takayasu arteritis: a hospital-based study from northwestern part of Turkey[J]. Rheumatol Int, 2016, 36(7):911-916.

[10] Fall AL, Di Bernardo S, Mivelaz Y,etal. A rare cause of arterial hypertension in children: Takayasu arteritis[J]. Arch Pediatr, 2012, 19(1):31-33.

[11] 董丽，林霞，葛健文，等.多发性大动脉炎合并脑梗死研究进展[J].中国现代医生，2017,55(20):165-168.

[12] Sun Y, Ma L, Yan F,etal. MMP-9 and IL-6 are potential biomarkers for disease activity in Takayasu's arteritis[J]. Int J Cardiol, 2012, 156(2):236-238.

[13] Ishihara T, Haraguchi G, Tezuka D,etal. Diagnosis and assessment of Takayasu arteritis by multiple biomarkers[J]. Circ J, 2013, 77(2):477-483.

[14] 中华医学会风湿病学分会.大动脉炎诊治指南草案[J].中华风湿病学杂志,2004,8(8):502-504.

[15] Scarsbrook AF, Barrington SF. PET-CT in the UK: Current status and future directions[J]. Clin Radiol, 2016, 71(7): 673-690.

[16] Tezuka D, Haraguchi G, Ishihara T,etal. Role of FDG PET-CT in Takayasu arteritis: sensitive detection of recurrences[J]. JACC Cardiovasc Imaging, 2012, 5(4):422-429.

[17] Soussan M, Nicolas P, Schramm C,etal. Management of large-vessel vasculitis with FDG-PET: a systematic literature review and meta-analysis[J]. Medicine, 2015, 94(14): e622.

[18] Chrapko B, Chrapko M, Nocunń A,etal. Role of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis of inflammatory and infectious vascular disease[J]. Nucl Med Rev, 2016, 19(1):28-36.

[19] 邹玉宝，宋雷，蒋雄京.肾血管性高血压的诊断和治疗[J].中国分子心脏病学杂志,2017,17(3):2132-2136.

[20] Hoffman GS, Merkel PA, Brasington RD,etal. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis[J]. Arthritis Rheum, 2004, 50(7):2296-2304.

[21] Clifford A, Hoffman GS. Recent advances in the medical management of Takayasu arteritis: an update on use of biologic therapies[J]. Curr Opin Rheumatol,2014, 26(1):7-15.

[22] Salvarani C, Magnani L, Catanoso M,etal. Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis[J]. Rheumatology (Oxford), 2012, 51(1):151-156.

[23] Hoyer BF, Mumtaz IM, Loddenkemper K,etal. Takayasu arteritis is characterised by disturbances of B cell homeostasis and responds to B cell depletion therapy with rituximab[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(1):75-79.

[24] Terao C, Yoshifuji H, Nakajima T,etal. Ustekinumab as a therapeutic option for Takayasu arteritis: from genetic findings to clinical application[J]. Scand J Rheumatol,2015,45(1):80-82.

[25] Koster MJ, Matteson EL, Warrington KJ. Recent advances in the clinical management of giant cell arteritis and Takayasu arteritis[J]. Curr Opin Rheumatol, 2016, 28(3):211-217.

[26] Isobe M. Takayasu arteritis revisited: current diagnosis and treatment[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(1):3-10.

[27] 杨丽睿，张慧敏，蒋雄京，等.566例大动脉炎患者的临床特点及预后[J].中国循环杂志,2015,30(9):849-853.

张瑞雪，女，1989-01生，硕士，住院医师，E-mail：zhang_rx0107@126.com

2017-09-07

R544

A

1007-6611(2017)12-1301-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.12.022