IgG4相关性疾病1例报告及相关文献复习

卢 雅,宋 昱,申慧琴(山西医科大学第二临床医学院消化内科,太原 030001;通讯作者,E-mail:tyshq0003)

IgG4相关性疾病1例报告及相关文献复习

卢 雅,宋 昱,申慧琴*
(山西医科大学第二临床医学院消化内科,太原 030001;*通讯作者,E-mail:tyshq0003)

IgG4相关性疾病; 自身免疫性胰腺炎; 梗阻性黄疸

虽然IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是21世纪才被认识的“新”疾病,但实际上它是人类历史上长期存在且临床上并不罕见的一类疾病。20世纪末,人体免疫球蛋白IgG的各个亚型进入了研究者的视线。2003年Kamisawa等首次引入IgG4相关性疾病的概念,又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征,该病临床谱广,由于其独特的临床及病理学表现,IgG4-RD逐渐得到了国际社会的关注和重视。现报道1例IgG4-RD,以提高临床医师对该病的认识,避免漏诊、误诊。

1 病例资料

患者,男性,61岁,主因“间断皮肤黏膜黄染4年,加重1月余,伴腹痛2 d”于2017年5月2日入院。2013年5月出现全身皮肤黏膜黄染,伴巩膜黄染、茶水样尿,偶有陶土色大便,症状逐渐加重,无发热、咳嗽、腹痛、腹泻。5月10日就诊于长治医学院和平医院普外科,化验肝酶、胆红素等指标升高,腹部B超示:胰头部实性占位,高张力胆囊炎,胆囊内胆汁淤积,肝外胆管全程扩张,上腹腔多发淋巴结肿大;腹部增强CT:胰腺体积弥漫性增大,考虑自身免疫性胰腺炎、胆囊炎、肝内感染可能,建议手术治疗,患者及家属拒绝。5月20日就诊山西省肿瘤医院,行腹部彩超示慢性胰腺炎可能,脾大,建议激素治疗,院外口服醋酸泼尼松片60 mg/d,4 d后症状明显缓解,后每周减量5 mg至停药,后间断出现散在皮肤黏膜黄染。2017年3月7日症状反复,伴反酸、口苦,就诊屯留协和医院,化验肝酶、胆红素均升高,胃镜示反流性食管炎(C级),幽门管溃疡(A2期),腹部彩超示先天性胆总管囊肿,腹部CT示胰头癌,肝内外胆管扩张,建议转上级医院治疗。院外自行口服醋酸泼尼松片40 mg/d,共3 d,症状无改善,停用后改为地塞米松注射液10 mg/d,共9 d,效果差,后继续口服醋酸泼尼松片30 mg/d,4月上旬出现全身皮肤黏膜黄染加重,伴全身乏力。4月20日就诊于解放军总医院第一附属医院,化验肝酶、胆红素、肌酐均升高,免疫球蛋白IgG4 296 mg/dL(3-201 mg/dl),CA19-9为836.7 U/ml(0-37 U/ml),PET/CT示胆囊增大,肝内胆管、胆总管扩张,胆总管末端未见异常浓聚灶,右肺下叶结节影,代谢异常,肺癌可疑,右肺模糊片影,代谢轻度增高,考虑慢性炎性病变,右肺下叶肺大疱,脑部未见异常代谢征象,诊断考虑“自身免疫性胰腺炎肺癌可能”,建议继续醋酸泼尼松片30 mg/d及熊去氧胆酸胶囊0.25 g/次,3次/d治疗,症状无缓解,后加用雷公藤20 mg/次,3次/d,效果差。5月1日出现左上腹肋缘下疼痛,伴腹胀、食欲减退,为进一步治疗就诊我院风湿科。

既往有左上肺脓肿、2型糖尿病病史,长期吸烟,否认大量饮酒史,母亲因胰腺炎去世。入院查体:体温36.0 ℃,脉搏96次/min,呼吸20次/min,血压82/49 mmHg,发育正常,营养中等,自主体位,神志清楚,查体合作。全身皮肤黏膜、巩膜黄染,全身浅表淋巴结未触及肿大,咽无充血,甲状腺未触及肿大,气管居中,双肺呼吸音粗,未闻及明显干湿啰音,心率96次/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,左上腹压痛、反跳痛,四肢肌力、肌张力正常,双上肢可凹性水肿。躯体感觉运动正常,生理反射存在,病理反射未引出。入院检查IgG4 1 250 mg/L(80-1 400 mg/L);白蛋白(ALB)26.1 g/L(40-55 g/L),丙氨酸氨基转移酶(ALT)76.0 U/L(9-50 U/L),门冬氨基转移酶AST 49.1 U/L(15-40 U/L),碱性磷酸酯酶(ALP)277.0 U/L(50-79岁:50-135 U/L),谷氨酰转肽酶(GGT)579.70 U/L(10-60 U/L),总胆红素(TBIL)263.6 μmol/L(5-21 μmol/L),直接胆红素(DBIL) 147.3 μmol/L(1.7-6.8 μmol/L),间接胆红素(IBIL)116.3 μmol/L(1.7-17 μmol/L),尿素氮(BUN)42.9 mmol/L(60-79岁:3.6-9.5 mmol/L),肌酐(CREA)300 μmol/L(60-79岁:57-111 μmol/L),CO2结合力(CO2-CP)14 mmol/L(22-29 mmol/L);血清游离三碘甲状原氨酸(FT3)2.86 pmol/L(3.8-6.0 pmol/L),血清游离甲状腺素(FT4)6.43 pmol/L(7.9-14.4 pmol/L),血清促甲状腺激素(TSH)0.30 mIu/L(0.34-5.0 mIu/L);5月4日行经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP):于胆总管下段植入塑料圣诞树支架1枚,术中可见胆总管下段狭窄，性质待定,外压性改变?先天性胆总管囊肿?ERCP术后腹部核磁:胰头信号异常,建议增强扫描进一步检查,肝脏多发囊肿,胆囊炎、胆汁淤积,胆囊管、胆管扩张、胰管扩张,门静脉高压、胃底静脉和脾静脉曲张、脾大,建议增强扫描,双肾肾脏异常信号影,腹腔、盆腔积液;磁共振胰胆管造影(MRCP):请结合临床除外胰腺炎,肝脏多发囊肿、胰腺囊肿,胆囊炎、胆汁淤积,胆囊管、胆总管扩张,胰腺上方异常信号影,考虑包裹性积液,请结合临床,双侧肾脏异常信号,请结合临床,门静脉高压、胃底静脉和脾静脉曲张、脾大、腹腔积液;垂体核磁未见明显异常。

诊断:IgG4相关性疾病可能性大，自身免疫性胰腺炎，梗阻性黄疸，肝功能衰竭，(轻度)门脉高压症，胃底静脉曲张，脾大，肾功能不全，(失代偿期)电解质紊乱，酸中毒，血液系统受累，垂体炎?继发性甲状腺功能减退症，肝囊肿，右肺上叶肺大疱，左肺上叶、右肺下叶炎症，左侧胸腔积液，副鼻窦炎，反流性食管炎，幽门管溃疡，2型糖尿病，恶性疾病不除外。

治疗:入院后给予地塞米松注射液5 mg/d,甲泼尼龙片48 mg/d,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠240 mg/d,人免疫球蛋白20 g/d,成分输血(血浆、血红蛋白)、行ERCP解除梗阻、抑酸、抗感染、营养支持等治疗,复查肝酶、胆红素、尿素氮、肌酐逐渐下降(见表1，2),黄疸逐渐消退,生命体征趋于平稳;5月13日突然出现右上腹剧痛,病情进展出现Reynolds五联征,进而处于休克状态,床旁彩超示胆囊体积增大,胆囊壁毛糙、胰腺回声不均匀、肝外胆管扩张、腹腔积液,给予禁饮食、持续胃肠减压、加强抗感染等治疗,同时急诊行ERCP鼻胆管引流后症状无明显缓解,休克状态难以纠正,最终死亡。

表1住院期间肝功能变化

日期ALT(U/L)AST(U/L)ALB(g/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)IBIL(μmol/L) 入院第1天(5月2日)76 049 126 1277579 7263 6147 3116 3 入院第2天(5月3日)72 059 325 9261504 2279 3162 9116 4 入院第3天(5月4日)60 038 122 4236386 0--- 入院第6天(5月7日)33 025 221 9181225 294 952 842 1

表2住院期间肾功能变化

日期BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)CO2-CP(mmol/L) 入院第1天(5月2日)42 9030014 2 入院第2天(5月3日)39 833720 2 入院第3天(5月4日)37 439516 8 入院第4天(5月5日)38 841417 2 入院第5天(5月6日)38 94412 5218 62 入院第6天(5月7日)34 1041618 80

2 讨论

患者是老年男性,病程4年,主要表现为全身皮肤黏膜黄染,既往IgG4增高,腹部CT示自身免疫性胰腺炎、胆囊炎、胆管扩张,诊断“自身免疫性胰腺炎”,激素前期治疗效果可,病情进展,累及肝脏、肾脏、胆道等系统,近1月症状加重,激素、免疫抑制剂治疗效差,结合既往病史诊断IgG4相关性疾病可能性大。

IgG4-RD是一类可累及多器官或组织的慢性、进行性的自身免疫系统疾病,其特点为血清IgG4升高,该病临床谱广泛,包括米库利兹病(Mikulicz Disease)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP) 、间质性肾炎(interstitial nephritis)及腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis)[1-3]等多种疾病。该病发病机制尚不清楚,但其特征性病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润,进而导致钙化和纤维化,该病对激素治疗反应良好,器官组织肿胀明显消退,血清IgG4有所减低,临床症状、体征显著改善。

IgG4-RD的诊断标准:①一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现。②血清IgG4升高浓度>1 350 mg/dl。③组织病理学检查:显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；IgG4(+)浆细胞浸润:IgG4(+)/IgG(+)>40%,且IgG4(+)浆细胞>10个/HPF。①+②+③确定诊断,①+③很可能诊断;①+②可能诊断。

回顾本病例,患者4年前即出现皮肤黏膜、巩膜黄染,茶水样尿等梗阻性黄疸的症状,曾多次诊断为“自身免疫性胰腺炎”,初期激素治疗有效,既往化验血清IgG4水平高于正常高限,但未曾明确诊断IgG4-RD或考虑IgG4-RD可能,因此未接受正规治疗从而延误病情,此次主因梗阻性黄疸症状加重入住我院风湿科,入院后经激素、人免疫球蛋白、解除梗阻、抑酸、抗感染等治疗后症状减轻,复查各项指标逐渐好转,但5月13日病情加重,出现Reynolds五联征(腹痛、寒战高热、黄疸、休克及精神症状),经治疗无效。

综上所述,临床上对于黄疸病人,不能忽略IgG4相关性疾病的诊断,该病可累及多系统,如胰腺、唾液腺和泪腺、肺、腹膜后间隙、肾、蛛网膜、垂体等,故临床特征也不同,患者因不同临床表现就诊各个科室,所以容易误诊、漏诊。同时血清IgG4浓度≥1 350 mg/dl为IgG4相关性疾病的诊断标准的重要指标之一,但其不是诊断IgG4相关性疾病的必要条件,且特异性不高,因此仅凭血清IgG4浓度进行临床诊断时需谨慎[4-6],部分学者提出在诊断时可把血清IgG4浓度差的阳性预测值作为条件之一[7],对于可疑病例,应定期监测。根据2010年自身免疫性胰腺炎诊断标准国际共识,将自身免疫性胰腺炎分两型,Ⅰ型为IgG4相关性自身免疫性胰腺炎,Ⅱ型为导管中心性慢性胰腺炎,不属于IgG4相关性疾病,两者在临床表现、影像学表现、病理改变及病情严重程度方面都有不同[8];IgG4相关性自身免疫性胰腺炎是一种比较少见的慢性胰腺炎,一般起病较隐匿,多以无痛性梗阻性黄疸为首发症状(胰腺肿大尤以胰头肿大压迫胆总管导致),黄疸时轻时重,有些患者可有上腹部、后背部疼痛,因其临床表现及影像学表现无特异性,难与胰腺癌鉴别[3,9-11]。在影像学越来越发达的时期,必要的病理检查同样重要,依据组织病理学有助于明确诊断,早期治疗,改善预后,该患者4年前即出现临床症状,若尽早意识到该病,并行相应的组织病检,会一定程度上延缓病情进展。ERCP是解除梗阻性黄疸的有效措施之一,本例患者首次行ERCP放入支架后症状缓解,之后病情进展出现Reynolds五联征,再次行ERCP鼻胆管引流效果不佳,对于行ERCP的时机及解除梗阻的方式(放入支架或鼻胆管引流等),需要进一步考量,以便更好治疗,改善预后。

[1] Divatia M,Kim SA,Ro JY.IgG4-related sclerosing disease,an emerging entity: a review of a multi-system disease[J].Yonsei Med J,2012,53(1):15-34.

[2] 林玮,张文.IgG4相关性疾病[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2010,4(4):307-310.

[3] 吴庆军,陈华,林玮,等.IgG4相关自身免疫性胰腺炎的临床研究[J].中华风湿病学杂志,2008,16(12):798-803.

[4] 刘悦,赵雪,刘岩,等.IgG4相关疾病4例报告并文献回顾[J].山东大学耳鼻喉眼学报.2016,30(3):77-81.

[5] 张文.重视IgG4相关性疾病的鉴别诊断[J].中国实用内科杂志,2013,33(12):925-927.

[6] Carruthers MN,Khosroshahi A,Augustin T,etal.The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease[J].Ann Rheum Dis,2014,74(1): 14-18.

[7] Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,etal. IgG4-relatedhypertrophic pachymeningitis: clinical features,diagnostic criteria,and treatment[J].JAMA Neurol,2014,71 (6): 785-793.

[8] Fukui Y,Uchida K,Sumimoto K,etal.The similarity of type 1autoimmune pancreatitis to pancreatic ductal adenocarcinoma with significance IgG4-positive plasma cell infiltration[J].J Gastroenterol,2013,48(6):751-761.

[9] Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L,etal. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:guidelines of the International Association of Pancreatology[J]. Pancreas, 2011,40(3): 352-358.

[10] 石振东.IgG4相关性自身免疫性胰腺炎的研究进展[J].世界华人消化杂志,2016,24(28):3946-3952.

[11] Otsuki M, Chung JB,Okazaki K,etal.Asian diagnostic criteria forautoimmune pancreatitis: consensus of the Japan Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis[J].J Gastroenterol,2008,43(6):403-408.

卢雅,女,1990-08生,在读硕士,E-mail:965770292@qq.com

2017-09-13

R593

B

1007-6611(2017)12-1310-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.12.025