酒精性肝病的临床评估

翁丽媚，王炳元

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酒精性肝病的临床评估

翁丽媚，王炳元

酒精性肝病；评估；无创诊断；炎症反应综合征

慢性酒精消费是全球肝病的主要原因，是肝硬化最强烈的危险因子。酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是一种复杂的、全身多系统受累的疾病，其诊断通常是基于综合判断，包括显著的酒精摄入史、肝脏疾病的临床证据和实验室异常的支持。但是，ALD患者常与其他肝脏疾病并存，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、药物性肝损害等。所以，完整的病史询问和特定的实验室检测尤为重要。确定ALD的严重程度是至关重要的一步，因为它可能会影响治疗的选择，有助于预测患者的预后。ALD成功的评估是一个全科医学的整合。

1 病史

完整病史是至关重要的，是评估患者肝脏疾病独立的因素。它能够确定患者是否有接触到任何潜在的肝脏疾病的风险，或与其他疾病（包括肝脏疾病）相关。饮酒史至少要包括饮酒量、饮酒时间、饮酒模式等。按照中国发布的指南，男性酒精消费量＞40g/d（女性＞20g/d），超过5年以上就可能发生ALD[1]。饮酒模式应该用可靠的工具进行筛选，如酒精使用障碍鉴别试验（alcohol use disorders identification test，AUDIT）和CAGE问卷调查[2]，询问患者过去12个月内身体和精神问题，初步确认其是否存在过量饮酒及酒精依赖[3]。

酒精之外的风险因素主要是病毒（特别是HCV，而在中国主要是HBV）相关的慢性肝脏疾病，有时患者可能并存多个性伙伴、吸毒、纹身和输血史。对药物使用的询问应该寻找所有的药物和使用的持续时间，包括非处方药、处方药、草药和膳食补充剂，以及使用违禁药物。其他需要考虑的重要因素包括糖尿病、高血压、高血脂和超重，这些都可以并发NAFLD。

NAFLD的诊断还需要排除其他原因引起的肝脏疾病（病毒感染，自身免疫，遗传等）和酒精的摄入≤20g/d（女性〈10g/d）。全身性疾病如右心衰竭、糖尿病和肥胖、炎症性肠疾病，以及慢性阻塞性肺疾病等，都可以并发肝脏疾病。还要询问患者有无自身免疫性疾病或肝脏疾病的家族史[1]。

2 临床表现

直到发生肝功能失代偿，大多数ALD患者往往没有症状。代偿期往往有消瘦、乏力和食欲减退等典型的临床表现；失代偿时可出现黄疸、腹水、肝性脑病和食管静脉曲张破裂出血。

大多数患者的身体检查结果并不代表具体的病因，但有一些迹象，如蜘蛛状血管瘤（蜘蛛痣）、男性乳房发育、腮腺肿大等可能是酒精相关的肝脏疾病的特征。蜘蛛痣也可以发生在怀孕期间、严重营养不良的患者和部分健康人。男性乳房发育症也可能由药物（如螺内酯）引起，腮腺肿大对ALD患者更具特征性。肝脏肿大通常是继发于脂肪浸润、水肿和纤维化，脾肿大往往伴有功能亢进，腹壁静脉曲张和腹水是门静脉高压症的表现。其他几种常见体征如扑翼样震颤、黄疸、杵状指、睾丸萎缩和掌腱膜挛缩症等也是病情严重的表现[4]。

3 实验室检查

虽然血清学检查结果并不完全代表具体肝脏疾病的病因，但也有一些与酒精相关肝脏疾病的迹象可寻，包括全血细胞和血小板计数，生化指标中的AST、ALT、碱性磷酸酶、GGT、血清总胆红素（TBIL）和直接胆红素、血清总蛋白和白蛋白（ALB），以及凝血酶原时间（PT）等。

ALT是理想的筛选试验，能确定代谢或药物诱导的肝损伤，但在炎症程度的预测和严重肝纤维化的评估等方面还是有限的。ALD患者线粒体受损释放AST到细胞质，重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）时AST通常可升高到正常上限2～6倍；在轻度ALD患者，AST水平可能是正常水平的1.5～2倍，而ALT水平正常。近70%ALD患者AST/ALT比值大于2，尤其是进展至酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者更是如此[5]。GGT显著增高在ALD具特征性，戒酒后（一般为4周）迅速下降至正常或接近正常，再酗酒又上升。近一半患者有平均红细胞体积（MCV）增大，低蛋白血症，PT延长，高胆红素血症等明显高于病毒性肝炎肝硬化。患者如果出现三系细胞均减少应高度怀疑ALC，不要单纯认为是脾功能亢进而行脾切除术。晚期可出现以直接胆红素增高为主的肝内淤胆表现和凝血机制的严重障碍，往往见于SAH。

4 无创检查

一些血清学肝纤维化标志物主要用于慢性HCV感染患者，目前认为也适用于ALD患者，不同病因有不同的诊断截断点。这些标志物包括FibroTest、APRI、Fibrometer和Hepascore等。除APRI之外，这些模型中往往包含了临床不常测定的指标，而且是针对肝纤维化而设计，所以限制了临床的普及应用。

对酒精相关纤维化或肝硬化应用比较多的是肝纤维化扫描仪[6]，包括FibroScan和 FibroTouch。2015年欧洲肝病学会对无创诊断方法做了客观评价，推荐肝纤维化扫描仪为首选，肝硬度测量是评估ALD患者肝纤维化的可靠工具，并制定了不同病因肝纤维化的推荐意见。ALD患者肝硬度的估计显著高于病毒性肝硬化，AH患者由于显著的炎症，肝脏弹性硬度也显著增加，随着炎症的控制和肝功能酶学的恢复，弹性值也逐渐下降。所以，弹性值对ALD治疗效果的判断具有重要价值。对ALD患者肝脏硬度解释时还应该考虑的不仅是炎症反应的程度，酒精所致的胆汁淤积和肝淤血同样会增加肝脏的硬度。

5 组织学评估

肝脏活检在ALD的诊断中并不是必须的，但特异性的表现有助于预后的判断。多形核白细胞浸润程度、胆汁淤积等提示ALD预后不良；巨大线粒体的出现可能提示为轻型AH，具有良好的长期生存率；静脉周围和细胞周围纤维化，预示AH可能会发展至肝硬化，尤其在继续饮酒或者合并丙型肝炎病毒感染者；肝组织学检查还可预测SAH使用皮质类固醇治疗的反应。

6 成像技术

所有的成像技术如超声、磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等都可用于ALD的诊断，有助于评估晚期ALD的并发症，如腹水、门静脉血栓形成和肝细胞癌（HCC），并能排除其他原因引起的肝功能异常，如胆道梗阻性疾病，对于后者，磁共振水成像更具诊断力。

在评估所有肝脏疾病的患者时，要考虑到影像学检查应该是最便宜、没有辐射，也不需要静脉造影。所以，超声为首选。超声检查时发现病灶或其他并发症如门静脉血栓形成等，再进行必要的其它影像学检查进行判断和评估。

7 ALD的严重程度

实际上影响ALD患者生存的主要是AH或SAH以及肝硬化的并发症[9]。Child-Turcotte Pugh（CTP）评分，包含PT、TBIL、ALB、肝性脑病和腹水程度等因素，目前仍是一个很好的肝功能评价系统。它能够确定慢性肝病患者的预后，简单实用，已被广泛应用于肝硬化患者预后风险的评估，但也有一定的局限性，如腹水和肝性脑病的主观性影响评分结果，还不能反映肾功能。Mayo End-stage Liver Disease（MELD）评分，观察指标包括PT或国际标准化比值（INR）、肌酐（Cr）和TBIL，不含主观指标，并能预测有否肝肾综合征的发生。由于INR和Cr测定不同的实验室方法有差异，可能会对正确评估患者的预后有负面影响，但最重要的是能够依据优先顺序公平地选择轮候名单中进行肝移植的患者。还可用来预测择期经颈静脉肝内门体分流术患者的生存、肝脏疾病的严重程度的判定和预测肝硬化患者的生存率。Maddrey Discriminant Function（MDF）评分是从判断激素治疗AH的临床试验中得来[MDF=4.6×（PT-正常对照）+TBIL（mg/dl）]。MDF≥32提示SAH，是用激素的指证[5]；MDF≥55的患者往往合并全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多脏器功能不全或衰竭，此时应慎用或禁用激素。Lille评分主要用于判断激素是否有效，与用之前相比，用激素1天Lille评分≥0.45说明对激素无效，立即停用；如果＜0.45，激素可以继续应用。以上这些评分方法均可通过www. lillemodel.com网站直接获得。多数学者认为，CTP＞8、MELD评分＞11、MDF≥32，提示患者预后不良。如果患者出现肝性脑病，MDF≥32，短期死亡的几率超过50%[5]。

8 合并慢加急性肝衰竭

AH多继发于慢性酗酒过程中持续过度酒精摄入的一种肝脏急性病变，目前普遍认为它是具有基础ALD的慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的一种形式。AH患者体内大量炎症介质被激活，最有可能促进SIRS，进一步引发肝衰竭和多器官衰竭。在肝硬化基础上发生的AH很容易出现ACLF的并发症，表现为迅速发生的一种急性肝脏功能的失代偿，即新发腹水、肝性脑病、消化道出血、细菌感染，或它们之间任意的组合。值得注意的是，合并感染的病原菌除了革兰阴性杆菌外，革兰阳性球菌明显增加，特别是粪肠球菌和屎肠球菌占据重要地位，治疗方法上要特别注意。

评价AH合并ACLF往往采用序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）的方法，目前被认为是一个比CTP和MELD评分更好的预测肝硬化患者预后的方法。SOFA包括六个器官系统（肝、肾、脑功能、凝血功能，循环和呼吸系统）。其中肝衰竭是指血清TBIL达到200 μmol/L或更高的水平；肾功衰竭的定义是Cr达到177 μmol/L或更高的血清Cr水平，或已经使用人工肾脏替代治疗；脑衰竭是指肝性脑病达到Ⅲ期以上；凝血功能衰竭是由INR＞2.5和/或血小板计数≤20× 109/L）；循环衰竭是指需要血管加压素（包括特利加压素）才能维持动脉血压；呼吸衰竭被定义为动脉血氧分压/吸入氧浓度（FiO2）≤200或脉搏血氧饱和度（SpO2）/FiO2≤200。

在欧洲，ACLF主要发生在ALC患者中，特别容易发生在三个月内酗酒者。无ACLF的患者28天病死率为5%，两个器官衰竭（ACLF 2级）者为32%，三个或更多的器官衰竭（ACLF 3级）者病死率高达80%。单个器官衰竭（ACLF 1级）的患者28天的病死率主要与肾衰竭（血Cr水平从133 μmol/L～168 μmol/L）有关（20%），非肾脏衰竭（血Cr水平低于133 μmol/L）的患者，ACLF病死率仅为5%～8%；任何单器官衰竭同时合并肾脏衰竭者28天病死率明显增加。可见肾脏功能的重要性，因AH患者常常有酒精性肾损伤。

总之，饮酒史是ALD评估的基础，由于酒精依赖者的人格分裂和家属的胆怯心理，医生获得的饮酒量和饮酒时间往往是不准确的，所以要借助问卷调查来完善；大多数的体检和血清学检验结果不能特异地反映肝脏疾病的病因，但一些迹象，如蜘蛛痣、男性乳房发育和腮腺肿大，更常见于酒精相关的肝脏疾病，异常的生化与临床改变相结合可能对ALD的诊断有帮助；超声应是最先考虑的影像学检查，因为其最便宜和可重复性，其次是CT和MRI，尤其是存在局灶性病变或其他并发症，如门静脉血栓形成等超声检测不能确诊时CT和MRI可进一步评估；对ALD严重程度的评估更适用于治疗方法的选择和预后的判断，特别要及时发现SIRS和ACLF的表现。这些评估不仅需要主治医生的临床基本功，还需要肝脏病学专家和其他相关专家之间的多学科合作。

[1]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南.中国肝脏病杂志（电子版），2010，2（1）：49-53.

[2]O'Shea RS，Dasarathy S，McCullough AJ.Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases，Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Alcoholic liver disease.Hepatology，2010，51（1）：307-328.

[3]Zakhari S，Li TK.Determinants ofalcoholuseand abuse：impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology，2007，46（6）：2032-2039.

[4]EASL clinicalpracticalguidelines：dmanagementofalcoholic liver disease.J Hepatol，2012，57：399-420.

[5]王炳元，高君.重视酒精性肝病的诊断与治疗.北京医学，2014，36（3）：206-207.

[6] 温博，王炳元，李静波，等.FibroTouch与超声诊断脂肪肝一致性分析.中国肝脏病杂志（电子版），2016，8（2）：19-23.

（收稿：2016-11-09)

（本文编辑：陈从新）

Clinicalevaluation of alcoholic liver disease

Weng Limei，Wang Bingyuan.Department of Elderly Gastroenterology，First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，P.R.China

Alcoholic liver disease；Assessment；Noninvasive tests；Systemic inflammatory response syndrome

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.003

110001沈阳市 中国医科大学附属第一医院老年消化科

翁丽媚，女，26岁，主要从事慢性肝病的研究，E-mail：758994952@qq.com

王炳元，E-mail：wangby0908@163.com