基质蛋白对恶性肿瘤骨转移作用的研究进展

简立智 王天娇 综述 吴 瑾 审校

基质蛋白对恶性肿瘤骨转移作用的研究进展

简立智 王天娇 综述 吴 瑾 审校

恶性肿瘤骨转移发病率较高，且严重影响患者的生存质量，故明确其发生机制对恶性肿瘤的预防和治疗都有重要意义。目前已证实肿瘤微环境在原发肿瘤迁移过程中起重要作用，而基质蛋白是骨髓微环境的重要组成成分。最新的研究发现基质蛋白可通过促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，进而参与骨转移过程。本文就基质蛋白在恶性肿瘤骨转移过程中的调控作用加以综述。

基质蛋白；骨髓基质；骨转移

恶性肿瘤发生骨转移的几率较高，一项尸检结果显示[1]，大约70%的乳腺癌和前列腺癌患者存在骨转移，约35%～40%的甲状腺癌、肺癌和肾癌患者在治疗过程中也有骨转移的发生。骨转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的过程，也是临床肿瘤治疗的难题，虽然其发生机制尚未完全明确，但是最新研究已证实肿瘤微环境在原发肿瘤的迁移过程中发挥重要作用。细胞外基质是肿瘤微环境的重要组成成分，而基质蛋白是细胞外基质的主要组成部分。研究发现[2]基质蛋白在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。因此，深入了解基质蛋白在骨转移过程中的调节机制，可以为临床上恶性肿瘤的治疗和预防提供新的方向。

1 基质蛋白的概述

基质蛋白包括骨桥蛋白(OPN)、骨涎蛋白(BSP)、牙本质基质蛋白1(DMP1)及骨结合素(ON)四种蛋白，这些蛋白具有相对较小的序列同源性，保守性较差，在细胞黏附和信号转导过程中有重要作用[2]。基质蛋白在生理状态下对骨形成方面有重要作用[3]，但是在肿瘤细胞中，基质蛋白的异常表达对肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移方面有显著的影响[4]。

2 OPN与骨转移

OPN是矿化骨基质的主要组成成分，可在正常人体多个组织部位表达，如上皮细胞、活化白细胞和肾小管细胞等。在骨髓微环境中，成骨前体细胞至成骨细胞的整个成骨细胞系和破骨细胞均可产生OPN[5]。在骨质重塑过程中，OPN通过与骨膜表面的整合素αvβ3结合促使破骨细胞在骨髓中聚集进而调节骨质的形成与分解。

在肿瘤细胞中，OPN的高表达是患者发生骨转移的高危因素之一[6-7]，并且近期研究发现在肺癌患者中，OPN的多态性表达与患者的不良预后及骨转移相关[8]。OPN可能是通过与肿瘤细胞表面的整合素αvβ3结合刺激肿瘤细胞的归巢和血管生成从而造成骨转移。在乳腺癌骨转移过程中，OPN发挥着重要作用，一项研究发现乳腺癌细胞通过与白细胞介素11(IL-11)相互作用，可引起OPN过表达从而促使骨转移的发生。Nemoto等[9]研究结果也显示与野生型黑色素瘤小鼠相比，OPN表达缺陷的小鼠很少发生骨转移，且胫骨内骨小梁增加。

OPN还可以激活破骨细胞引起骨质破坏释放结合生长因子，并参与转化生长因子β(TGF-β)、HGF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)之间的信息传递[10-11]。一项回顾性研究发现明显骨质破坏的多发性骨髓瘤患者OPN水平较高，骨髓瘤细胞可能是通过结合OPN，从而促进疾病进展、骨质破坏及血管生成[12]。

在急性淋巴细胞白血病患者中，白血病细胞与成骨细胞表达的OPN结合从而使其休眠并增强其抗药性[13]，如果降低OPN的活性可解除其休眠及耐药特性。此外，OPN能和骨髓干细胞标记物CD44结合，进而促进肿瘤干细胞的归巢和骨转移的发生。

3 BSP与骨转移

BSP主要存在于骨、牙本质和钙化软骨等矿化组织中，并且是细胞外基质蛋白的重要组成部分[3]。BSP可在成骨细胞、骨细胞、软骨细胞及破骨细胞中表达并参与骨质的形成与破坏。研究发现敲除裸鼠表达BSP的相关基因可引起骨矿化不足、骨形成延迟及破骨细胞减少，并且骨小梁体积代偿性增加[14]。转基因小鼠BSP的过表达可引起破骨细胞活性增加和成骨细胞减少，导致骨溶解增加[15]。BSP水平轻微波动在维持骨质形成和分解的动态平衡中发挥着重要作用。在多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌和肺癌等恶性肿瘤的研究中证实BSP水平的升高与疾病进展和骨转移相关[16-18]。

BSP不仅可预测骨转移，而且直接参与其过程。Sharp等[19]研究发现在裸鼠体内注射转染人BSP的MDA-MB-231乳腺癌细胞株后肿瘤的侵袭能力增强，增殖速度加快，而在裸鼠心内分别注入转染BSP、反义BSP cDNA的MDA-MB-231乳腺癌细胞株，结果显示转染BSP组发生多部位骨转移，转染反义BSP cDNA组发生骨转移部位明显较少。此外，骨髓微环境中的BSP可促进肿瘤细胞对骨的亲和力，通过激活黏着斑激酶(FAK)和细胞外信号调节激酶(ERK)途径，引起肿瘤细胞上的整合素αvβ3、αvβ5表达增加，从而促进肿瘤细胞的增殖、黏附和迁移。另外，BSP还可以与骨髓基质细胞表达的MMP-2、αvβ3结合并形成复合物，这可能是促进肿瘤转移和入侵的机制之一[20]。一项研究发现与野生型小鼠相比，4T1的乳腺癌小鼠模型中破骨细胞BSP的过表达可引起破骨细胞数量增加，从而引起大范围溶骨性损伤[21]。调节性miRNA抑制乳腺癌细胞BSP的表达可引起乳腺癌细胞的迁移、增殖和骨转移减少[22]。在接种MDA-MB-231GFP的乳腺癌细胞小鼠模型中，使用抗BSP抗体可减少溶骨性骨损伤并增加骨质形成[23]。

4 DMP1与骨转移

DMP1主要由骨细胞和牙齿中的成齿质细胞产生，在骨和牙的矿化中有重要作用[24]。据报道，在乳腺、前列腺、结肠、肺和甲状腺等癌症中，DMP1表达增加[25]。在一项乳腺癌的研究中发现低水平DMP1的乳腺癌更容易出现骨转移，DMP1可能是通过激活整合素介导的黏着斑激酶通路和MAPK通路抑制肿瘤细胞的归巢，调节成骨细胞功能从而抑制骨转移的发生[26]。一项研究表明前列腺癌溶骨性转移细胞株较成骨性转移细胞株成骨细胞中DMP1的表达明显减少[27]。此外，体外试验表明DMP1可抑制血管生成，因DMP1可抑制VEGF介导的人脐静脉内皮细胞生成，神经胶质瘤模型也证实肿瘤细胞DMP1的过表达可引起血管生成减少[28]。总的来说，DMP1在乳腺癌、前列腺癌和神经胶质瘤骨转移过程中发挥着抑制作用。

5 ON与骨转移

ON是一种酸性的富含半胱氨酸(SPAR)的钙胶原结合蛋白，由成骨细胞产生，其在肠黏膜、愈合伤口以及骨髓中表达，特别是在成骨细胞和骨细胞周围的细胞基质中表达丰富，并对骨基质形成有重要作用，研究发现ON缺陷的裸鼠和ON表达不足的患者骨质明显减少[29]。在生理状态下，ON具有抗黏附、调节生长因子活性的作用，且诱导细胞停滞于G1期，从而抑制细胞增殖；ON也可以通过与VEGF-A、血小板衍生生长因子(PDGF)、bFGF和TGF-β的相互作用调节血管生成。多项研究表明ON在肿瘤进展中发挥着重要作用，恶性肿瘤细胞中ON的过表达常提示肿瘤的侵袭能力较强和患者预后不佳。在黑色素瘤细胞中，ON的表达与E-钙黏蛋白表达减少和N-钙黏蛋白表达增加有关，而在分化程度较低的乳腺癌和前列腺癌细胞中，ON的过表达促使上皮-间质转化(EMT)，从而引起多部位转移[30]。

ON在骨转移过程中的调节作用同样复杂。在前列腺癌细胞中，ON与细胞表面αvβ3和αvβ5的相互作用促使VEGF的表达，从而导致骨转移的发生和血管的生成[31]。Chen等[32]通过前列腺癌小鼠模型发现前列腺癌患者成骨细胞ON表达增加可促使前列腺癌骨转移的发生，这提示ON在一些肿瘤中促进骨转移的形成。而在乳腺癌中，ON表达水平降低时乳腺癌患者易出现骨转移，ON的过表达可引起肿瘤骨转移发生率减低[33]，在动物模型中注入ON过表达的乳腺癌MDA-MB-231细胞株，乳腺癌的骨转移发生率明显减少[34]。此外，在PC3前列腺癌骨转移模型中，Podgorski等[35]发现巨噬细胞可通过组织蛋白酶K促进ON的表达，这可能是由于不同肿瘤微环境的组成不同，ON在骨转移过程中的作用也不一样。

6 小结和展望

恶性肿瘤细胞中基质蛋白异常表达在骨转移中发挥显著作用，这些变化是通过改变转录因子的活性和功能，导致肿瘤微环境和原发性肿瘤生长行为发生改变，最终促进肿瘤细胞的骨转移。OPN、BSP促进骨吸收和血管生成，改变间充质细胞功能，从而导致骨转移。DMP1抑制肿瘤细胞的归巢和血管的生成，抑制骨转移。而ON在不同肿瘤中表达不同，意义也截然不同，这可能与不同肿瘤的骨髓微环境不同有关。总体上，基质蛋白调节恶性肿瘤细胞的生存，并参与骨髓微环境的重塑，导致骨转移的形成。通过研究基质蛋白在调节肿瘤生物学及肿瘤微环境中的作用，可以加快我们对基质蛋白的靶向药物的相关研究，从而为临床恶性肿瘤骨转移的预防和治疗提供新的角度，以便更好地提高患者的生存质量。

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(收稿：2016-12-24)

Research progress of matrix protein in bone metastasis of malignant tumor

JIANLizhi，WAGNTianjiao，WUJin

Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

The incidence of bone metastases in malignant tumors is high，and seriously affected the life quality of patients.It is clear that the mechanism of the prevention and treatment of malignant tumors are of great significance.It has been confirmed that tumor microenvironment plays an important role in the migration of primary tumors，and the matrix protein is an important component of bone marrow microenvironment.In recent years，the latest study has been found that matrix proteins can be involved in the process of bone metastasis by promoting tumor cell proliferation，invasion and metastasis.In this paper，the role of matrix proteins in the process of bone metastasis of malignant tumors was reviewed.

Matrix proteins；Bone marrow matrix；Bone metastases

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内七科(哈尔滨 150081)

简立智，男，(1987-)，硕士研究生，从事恶性肿瘤方面的研究。

吴瑾，E-mail：wjwujin163333@163.com

R730

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.03.020