2016年美国胃肠病学会异常肝脏生化实验评估临床指南解读

张辉，徐有青

·国外指南介绍·

2016年美国胃肠病学会异常肝脏生化实验评估临床指南解读

张辉，徐有青

肝脏生化实验；临床指南；异常

Liver chemistries；Guideline；Abnormal

肝脏生化实验（Liver chemistries）或称肝功能实验（Liver function tests），是判断有无肝脏损害、评估肝病严重程度、追踪肝病进展以及判断治疗效果和预后的重要临床检验指标[1]。肝脏生化实验结果异常是临床上非常常见的患者求诊原因，临床医师如果对其认识不足，可能会遗漏潜在的肝脏疾病，而对其过度解读及随后的进一步评估检查，可能会给患者及家庭带来不必要的心理压力和经济负担。2016年美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology）邀请相关领域专家制定了有关异常肝脏生化实验评估的临床指南（ACG临床指南）并发表于美国胃肠病学杂志（The American Journal of Gastroenterology）上[2]。与我国2010年由中华医学会肝病学分会联合消化病学分会牵头制定的《常用肝脏生物化学实验的临床意义及评价共识》相比较，该指南直接从异常肝脏生物化学实验入手，旨在帮助临床医师和医疗服务人员解决临床实际问题，具有一定的特色。虽然该指南非国际性指南，主要撰写者为美国肝病相关领域的专家，但是该指南以循证医学为依据，提供了肝脏生化实验异常诊断及评估的思路和应对策略，值得我们参考和借鉴。经过研读，我们将该指南的要点和特色概括介绍如下：

1 澄清概念，避免混淆

最常用的肝脏生化实验指标包括丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶和胆红素。ACG临床指南主要解释和评估上述四项指标的异常升高。此外，在该指南中，γ谷氨酰基转肽酶（Gamma-glutamy ltransferase，GGT）、白蛋白和凝血酶原时间等指标也有所涉及。在我国临床上，肝功能实验这一口语化的称呼被广泛应用，但这一称呼容易给患者和非专科医生带来误导和困惑，甚至顾名思义地将转氨酶作为评估肝脏疾病严重程度和甚至储备功能的依据，比如用于评估全身麻醉或手术是否存在禁忌证。实际上，临床上白蛋白、胆红素和凝血酶原时间等指标可用于评估肝脏疾病的严重程度，而转氨酶这些指标只能反映肝细胞损失（不是肝脏储备功能）。ACG临床指南认为肝脏生化实验或肝实验（Liver tests）是较为妥当的称呼，肝功能实验这一提法应予摒弃。

2 各指标互相验证，互为补充

ACG指南将ALT和AST、碱性磷酸酶和GGT、白蛋白和凝血酶原时间等指标两两一组分别加以介绍，将胆红素进一步细分为直接胆红素和间接胆红素。各项指标互相验证，互为补充，有助于明确肝脏病变和缩小鉴别诊断范围。1，转氨酶包括ALT和AST，均为反映肝损伤的指标。其中ALT主要存在于肝细胞胞浆中，常反映肝细胞膜的损伤，AST多存在于肝线粒体等细胞器中，反映了线粒体等细胞器的损伤。AST和ALT的比值有助于推测肝脏疾病的病因，如AST>ALT可见于酒精性肝病、肝硬化、缺血性肝炎、充血性肝病、急性布加综合征、肝动脉损伤/血栓形成/闭塞和全胃肠外营养等情况。AST

3 更低的正常参考值上限

通常，正常参考值定义为健康人群平均值±2SD，对于准确区别潜在患病人群具有重要的意义。在肝脏生化实验包含的四项主要指标中，碱性磷酸酶和胆红素的正常参考值在各实验室之间可重复性较好。由于检测方法和健康参考人群的不同，转氨酶尤其是ALT在不同实验室之间的正常参考值范围差异较大，导致不同的医疗机构可能采用不同的正常参考值。统一ALT正常参考值具有重要的意义。在临床实践中，经常将ALT较正常参考值上限升高的倍数用于异常肝脏生化实验、病毒性肝炎的治疗和药物相关肝损害的评估。研究显示，目前广泛使用的血清转氨酶正常参考值上限可能偏高，在这种情况下可能将患有肝脏疾病的患者划归到了健康人群中。基于多项前瞻性研究，ACG临床指南提供了ALT的正常参考值，即男性29～33 IU/L，女性19～25 IU/L，高于上述水平的情况应进一步评估，以除外肝脏疾病。此外，研究发现高于上述正常参考值的人群即使无明确的危险因素，其肝脏相关死亡率也显著增加。但是，ACG临床指南提供的ALT正常参考值范围主要是基于国外研究的结论，可能并不适用于我国人群。因此，我们应开展临床研究，以建立我国健康人群的正常参考值。

4 根据转氨酶升高的程度缩小诊断范围

虽然转氨酶水平高低与肝损害的严重程度并不平行，但划分转氨酶升高程度有利于缩小病因诊断的范围。根据转氨酶升高的程度，ACG临床指南将转氨酶异常分为<2 ULN、2～5 ULN、5～15 ULN、>15 ULN和ALT>10000IU/L五种情况，并且提供了每种情况下的诊断流程。首先，应进行病史采集和体格检查，停用肝损伤药物及戒酒。对于转氨酶小于5 ULN者，应评估脂肪性肝病和病毒性肝炎的危险因素。对于转氨酶大于5 ULN者，需评估急性肝衰竭风险。如果ALT大于10000U/L时，则需要评估中毒、缺血和横纹肌溶解的可能。随后进行肝病相关的化验和检查，包括全血细胞计数、肝脏生化实验相关指标（AST/ALT、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、PT/ INR）、病毒性肝炎（甲型、乙型、丙型）、铁代谢组合套餐和腹部超声检查。转氨酶大于5 ULN时，需进一步查铜蓝蛋白、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）和γ球蛋白。当转氨酶大于15 ULN时，需进一步查单纯疱疹病毒（HSV）、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、抗肝肾微粒体抗体、IgG、血清药物和尿毒物。如果上述检查不能确诊，转氨酶小于5 ULN时可以选择复查。如果转氨酶仍持续升高，应进一步查ANA、SMA、γ球蛋白、铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶表型及可考虑基于病史进一步检查（如查乳糜泻、蜱媒传染病、甲状腺疾病和肌肉疾病）。如果仍不能确诊，考虑肝活检。当转氨酶大于5 ULN时，在病情稳定的情况下应考虑行肝活检。总之，应根据转氨酶升高的程度，采取不同的策略，遵循从常见病到少见病，从无创性检查到有创性检查的原则，循序渐进。我国2010年发布的共识也将转氨酶异常分为转氨酶轻度升高（<5×ULN）、中度升高（5～15×ULN）和显著升高（>15×ULN）等情况。

此外，ACG临床指南也提供了碱性磷酸酶升高和胆红素升高的诊断建议和流程。对于碱性磷酸酶升高，首先需明确是否为肝脏来源。如果伴有其他肝脏生化指标异常，则考虑肝脏来源；如果其他指标正常，需结合GGT或碱性磷酸酶同工酶判断。如果升高的碱性磷酸酶来源于肝脏，下一步应完善腹部超声，评估肝实质和胆管。如果胆管扩张，则考虑肝外胆汁淤积，如胆结石和恶性肿瘤导致胆管阻塞等情况。如果胆管正常，考虑肝内胆汁淤积，需完善ANA、（抗线粒体抗体）AMA、SMA以评估原发性胆汁性胆管炎（PBC）或自身免疫性胆管炎，核磁共振（MRI）/核磁共振胰胆管水成像（MRCP）或经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和/或超声内镜有助于更好地评估胆管形态。如果不能确诊，碱性磷酸酶大于2×ULN，应行肝活检。碱性磷酸酶在1～2×ULN，可考虑观察6个月。如果仍继续升高，则考虑肝活检。对于胆红素升高，首先需要确定结合（直接）胆红素升高为主还是非结合（间接）胆红素升高为主。通常，结合胆红素升高提示肝实质损害或胆管梗阻，非结合胆红素升高在美国最常见于Gilbert综合征，其他病因多见于肝外疾病。

ACG临床指南涵盖了关于异常肝脏生化实验评估的各个方面，也提供了若干条建议。由于篇幅所限，不可能面面俱到加以介绍。其中部分内容，如对于一些常见肝脏疾病的诊断建议与国内教材或相关指南基本一致，不再赘述。

ACG临床指南对于指导我国临床医师评估肝脏生化实验异常具有重要的借鉴意义，有利于规范临床诊治流程，理清诊断思路。但是，我们也应该意识到该指南是由美国胃肠病学会组织本国相关领域专家制定的主要用于指导美国医师和医疗服务人员的临床工作的蓝本。该指南并非全球性指南，我们在借鉴的同时也应参考我国实际情况，有所取舍。例如，我国肝病的疾病谱和美国等西方发达国家虽然趋向一致，但仍有所不同。目前，在我国肝病病因构成中，非酒精性脂肪性肝病所占比例持续升高并跃至首位（49.3%），虽然乙型肝炎已经出现明显下降但仍明显高于丙型肝炎[3]。此外，中草药制剂在我国民间广泛应用，深受广大人民群众的信赖，成为我国特色，但同时应该注意到中草药制剂引起的肝脏不良反应层出不穷，需引起临床重视。在评估异常肝脏生化指标时应考虑到中草药制剂引起的肝损伤，比如中药土三七引起的肝窦阻塞综合征（SOS）也时有发生。总之，结合我国肝脏疾病的发病特点，借鉴AGA肝脏生化实验评估指南，对临床正确认识和诊治肝脏疾病有一定的参考价值。

[1]贾继东，程留芳，许建明，等.常用肝脏生物化学实验的临床意义及评价共识.中华消化杂志，2010，30（5）:387-393．

[2]Kwo PY，Cohen SM，Lim JK．ACG Clinical Guideline：Evaluation ofabnormalliverchemistries．AmJGastroenterol，2017，112（1）：18-35．

[3]Wang FS，Fan JG，Zhang Z，et al．The global burden of liver disease：the major impact of China．Hepatology，2014，60（6）：2099-108．

（收稿：2017-02-16）

（本文编辑：陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.038

100050北京市首都医科大学附属北京天坛医院消化内科

张辉，男，33岁，博士研究生，主治医师。主要研究方向为肝脏疾病基础与临床研究。E-mail:zhanghui1984@bjmu.edu.cn

徐有青，男，50岁，医学博士，主任医师,教授，博士生导师，科主任，首都医科大学消化病学系副主任。E-mail: youqingxuttyy@163.com