肝素联合山莨菪碱对脓毒性休克乳酸酸中毒的治疗探索

林兴盛+石松长+石松菁

[摘要] 目的 探索肝素联合山莨菪碱对脓毒性休克乳酸酸中毒的治疗作用。方法 方便收集2015年5月—2016年5月福建省立金山医院收治的符合条件的脓毒性休克致乳酸酸中毒患者42例，随机分成A、B两组，A组与常规集束化治疗，B组在常规集束化治疗基础上加用肝素及山莨菪碱。比较两组患者的6、12 h乳酸清除率，每小时尿量，入院24 h APACHEⅡ评分。结果 A组患者6、12 h乳酸清除率[（0.25±0.10）、（0.57±0.16）]明显低于B组[（0.33±0.13）、（0.67±0.10）]（t=2.174， 2.536， P=0.036， 0.015）；24 h APACHEⅡ评分[（11.41±3.30）分]小于A组（13.57±3.59）分]（t=2.058， P=0.046）；尿量（1.04±0.54）较A组（0.59±0.28）明显增加（t=3.426， P=0.001）。结论 肝素联合山莨菪碱可提高脓毒性休克乳酸酸中毒患者的6、12 h乳酸清除率，改善尿量，改善病情。这可能和山莨菪碱、肝素联合使用具有改善微循环、抗凝、抗炎等作用有关。

[关键词] 肝素；山莨菪碱；脓毒性休克；乳酸酸中毒；APACHEⅡ评分

[中图分类号] R720.597 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）01（c）-0038-04

Treatment Exploration of Heparin and Anisodamine on the Septic Shock Lactic Acidosis

LIN Xing-sheng1，2， SHI Song-chang1， SHI Song-jing2

1.Department of First ICU， Fujian Provincial Jinshan Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350028 China；2.Department of Second ICU， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350001 China

[Abstract] Objective To explore the treatment effect of heparin and anisodamine on the septic shock lactic acidosis. Methods Convenient selection 42 cases of patients with septic shock lactic acidosis admitted and treated in our hospital from May 2015 to May 2016 were collected and randomly divided into two groups， the group A adopted the routine cluster treatment， while the group B adopted the heparin and anisodamine on the basis of the group A， and the 6h and 12h lactic clearance rates， urine output per hour and APACHEⅡ score at 24 h after admission of the two groups were compared. Results The 6 h and 12 h lactic clearance rates in the group B were obviously higher than those in the group A[（0.25±0.10）， （0.57±0.16）， （0.33±0.13）， （0.67±0.10）]（t=2.174， 2.536， P=0.036， 0.015）， the 24 h APACHEⅡ score was lower than that in the group A[（11.41±3.30）points vs （13.57±3.59）points] （t=2.058， P=0.046）， and the urine output obviously increased compared with that in the group A， [（1.04±0.54） vs （0.59±0.28）]（t=3.426， P=0.001）. Conclusion Heparin and anisodamine can improve the 6h and 12h lactic clearance rates of patients with septic shock lactic acidosis and improve the urine output and disease condition， which may be related to the microcirculation improvement， anti-freezing and anti-inflammatory by the combined use of heparin and anisodamine.

[Key words] Heparin； Anisodamine； Septic shock； Lactic acidosis； APACHEⅡscore

膿毒性休克病情重，死亡率高，可达25%以上[1]。脓毒性休克常合并乳酸酸中毒，当血乳酸>25 mmol/L时，死亡率几乎是100%[2]。肝素具有抗凝、抗炎、调节免疫作用，还可以降低血液中炎症介质的水平。作为临床中一种极为常见的胆碱能受体拮抗剂，山莨菪碱（anisodamine）不仅能够起到扩张血管、调节血管张力的作用，而且能够在一定程度上降低外周阻力， 对血管内皮细胞起到保护作用，在脓毒性休克、及改善微循环中得到了广泛地应用[3-4]。该次研究在采用常规治疗的基础上，加用肝素联合山莨菪碱治疗2015年5月—2016年5月福建省立金山医院收治的符合条件的脓毒性休克致乳酸酸中毒患者，临床治疗效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取入住福建省立金山医院符合条件的43例严重脓毒性休克致乳酸酸中毒患者随机分成A、B两组，A组21例，B组22例。其中A组男14例、女7例，平均年龄为（47.3±4.90）岁；B组男15例、女7例，平均年龄为（48.1±5.20）岁。A组予常规集束化治疗，B组在常规集束化治疗基础上加用肝素及山莨菪碱。脓毒性休克的收治标准参照中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南[5]。脓毒性休克乳酸酸中毒的收治标准为，脓毒性休克的基础上出现血乳酸>4 mmol/L。排除标准为：①非单纯性脓毒性休克所致的乳酸酸中毒；②存在心、肺、肝、肾等器官严重基础疾病；③年龄>65岁的老年患者，因其对治疗反应较差，影响治疗效果；④年龄<14岁的儿童，因病情变化快，影响病情判断；⑤入院24 h内即死亡的患者；⑥存在山莨菪碱或肝素使用禁忌的患者[6]。

1.2 方法

1.2.1 A组常规集束化治疗措施 ①快速建立深静脉通路补液治疗，补液量为2 h内使患者CVP达8～12 mmHg。之后根据患者尿量、血压等控制补液量，使尿量>0.5 mL/（kg·h）或收缩压>100 mmHg；②补液的同时根据需要使用血管活性药物去甲肾上腺素或多巴胺，使收缩压尽快维持在90～100 mmHg以上；③严重酸中毒患者，使用5%碳酸氢钠（国药准字H20074047）100 mL/h持续静脉滴注纠正酸中毒治疗，直至血pH≥7.2；④静脉快速滴注琥珀酸氢化可的松（国药准字H12020493）200 mg或静脉注射甲基强的松龙（国药准字H20102325）40 mg；⑤入院时尽快留取血标本送培养后即使用广谱抗生素治疗，首选碳氢酶希类抗生素；⑥其他治疗，包括高热者，使用冰毯等物理降温，尽快控制体温，使用胰岛素控制血糖，使血糖维持于6～10 mmol/L間等。B组在上述治疗的基础上加用山莨菪碱及肝素抗凝治疗，肝素用量为使APTT延长1.5～2倍，山莨菪碱治疗剂量为：首剂量10 mg静脉注射，之后20～30 mg/h静脉微量泵入，直至皮肤转暖或花斑样改变消失时停用。

1.2.2 两组患者各项指标对比 ①比较入科后6 h、12 h血乳酸清除率，计算公式为：6 h（12 h）乳酸清除率=[入科时动脉血乳酸值-6 h（12 h）动脉血乳酸值]/入科时动脉血乳酸值×100%；②严格按照相关要求计算出24 h内各项生理参数，并核实实验室检查结果最差值，给予APACHEⅡ评分；③比较两组患者入院后8～24 h单位体重平均每小时尿量；④比较两组患者2周的病死率。

1.3 统计方法

该次研究所有数据均采用SPSS 18.0统计学软件进行分析，两组计量资料均数间的比较采用t检验，率的比较采用双侧Fishers确切概率法，P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者在年龄，入院时血乳酸值及入院1 h APACHEⅡ评分间差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

B组6、12 h乳酸清除率明显高于A组（P<0.05），单位体重平均每小时尿量也较A组高（P<0.05），24 h APACHE Ⅱ评分低于A组（P<0.05）。见表2。

3 讨论

感染引起的全身炎症反应（SIRS）即脓毒症。脓毒症具有较高的发病率，据有关调查资料显示，全球每年新增的脓毒症病例数能够达到1 800万以上，且呈现出逐年增高的趋势，严重威胁着人们的生命安全[7]。通常严重脓毒症患者出现足量液体复苏后，仍会出现无法纠正的低血压及微循环障碍，即脓毒性休克，是严重脓毒症的一种特殊类型。严重脓毒症病情凶险，近年来，尽管针对严重脓毒症的治疗技术取得了长足的进步，但严重脓毒症的病死率仍超过1/4以上[8]。

脓毒症的发病机制复杂多样，其与人的免疫功能、凝血系统、器官损伤等方面有着密不可分的联系。通常，凝血系统功能紊乱会导致体内炎症反应，加速脓毒症的疾病进程。而内毒素与炎症介质等则能够在一定程度上对巨噬细胞起到诱导作用，使外源性凝血途径被完全激活，进而形成微血栓，引发弥漫性血管内凝血（DIC），加重微循环障碍，使器官功能进一步恶化。

脓毒性休克致乳酸酸中毒的发病机理[9]，主要为：①休克早期，由于有效血容量不足，及神经-体液因子失调，使大部分微循环血管处于痉挛状态，组织缺血缺氧，无氧酵解增加，乳酸产生增多； ②凝血系统功能紊乱、DIC等，致微循环障碍，加重组织缺血缺氧，乳酸产生增多与堆积；③内毒素等致机体炎症介质、细胞因子和血管活性物质的合成和释放，使微血管通透性增加，组织水肿，使氧的弥散距离增加，加重组织器官缺血缺氧；④肝肾功能损害，使机体对乳酸的代谢与排泄障碍，加重乳酸在体内的堆积；等等。

山莨菪碱（anisodamine）是从植物中提取的生物碱， 在医学上被称作为胆碱能受体拮抗剂，能够为血管扩张、张力调节起到支持作用，同时保护内皮细胞不受损害，近年来在脓毒性休克、解痉等治疗中得到了有效的应用。有学者[10]研究显示，山莨菪碱能够有效抑制急性肺损伤与肝细胞损伤，对于多脏器功能障碍有着良好的治疗效果。要想提升山莨菪碱的临床治疗效果，就必须明确其对脓毒性休克及MODS的药理机制，①对血小板以及粒细胞聚集起到抑制作用，进而形成对血管内皮的保护机制[11]。山莨菪碱对TXA2起到一定的抑制作用，进而达到降低外周血管阻力的目的，避免血小板与白血胞出现大面积聚集现象[12]，降低再灌注损伤；②山莨菪碱与各钙调素拮抗剂的分子结构存在某种程度的相似性，能够作为拮抗剂在临床中使用，有效防止细胞内钙超载现象的发生[13]；③使膜的流动性得到增加，对生物膜起到保护与改善作用；④清除自由基和保护抗氧化酶系统[14]，降低心肝肺等器官损伤时产生的丙二醛含量，维持SOD、GSH-Px活力。学者刘凤等人[15]建立了大鼠模型，对大鼠败血症形成过程中IL-8、TNF-α指标的变化及山莨菪碱的影响进行了深入分析，结果表明山莨菪碱能够有效改善IL-8、TNF-α指标，降低血液中炎症介质的水平，与该次研究结论一致；⑤抑制和减少许多重要炎症细胞因子的产生。

因此，该研究中采用了肝素联合山莨菪碱对脓毒性休克乳酸酸中毒患者进行治疗，结果显示B组患者6、12 h乳酸清除率明显高于A组（P<0.05）；24 h APACHEⅡ评分

综上所述，肝素联合山莨菪碱对脓毒性休克，可以有效改善乳酸酸中毒，改善肾功能，改善病情，降低病死率。这与山莨菪碱和肝素具有改善微循环、抗凝、抗炎等作用有关，临床值得进一步研究。

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