枸橼酸咖啡因对早产儿原发性呼吸暂停的疗效分析

杨杰，杨秀玲，祁会仙，舒蕾

（昆明医科大学第六附属医院新生儿科，云南玉溪653100）

枸橼酸咖啡因对早产儿原发性呼吸暂停的疗效分析

杨杰，杨秀玲，祁会仙，舒蕾

（昆明医科大学第六附属医院新生儿科，云南玉溪653100）

目的：探讨枸橼酸咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停治疗中的疗效及安全性。方法：回顾性分析2014年11月至2015年10月收住NICU的92例27~32周呼吸暂停的早产儿临床资料，治疗组采用枸橼酸咖啡因治疗（n=52），对照组用氨茶碱治疗（n= 40），对比两组对呼吸暂停治疗的有效性，以及心动过速、高血糖、激惹、腹胀、胃潴留不良反应的发生率。结果：治疗组的临床总有效率为90.4%，高于对照组的70.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。患儿在治疗期间心动过速、高血糖、激惹、腹胀、胃潴留发生率治疗组低于对照组（P＜0.05）。结论：枸橼酸咖啡因对原发性早产儿呼吸暂停的疗效显著，降低呼吸暂停的发生率，不良反应发生较少，改善预后。

枸橼酸咖啡因；早产儿；低出生体重儿；呼吸暂停

早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是新生儿重症监护中最常见的临床问题之一，呼吸暂停的发生与患儿的出生体重和胎龄成反比，有报道称，7%的AOP发生在胎龄34~36周，50%的呼吸暂停发生在胎龄30~32周，而胎龄在26~30周的患儿发生AOP的发病率高达92%，出生＜1.0 kg的患儿AOP的发生率为86%〔1〕，2010年全国新生儿学组对全国2 564例体重＜1 500 g早产儿流行病学调查发现，有53.7%的早产儿发生过AOP。目前对AOP的治疗方案包括触觉刺激、俯卧位治疗、甲基黄嘌呤类药物治疗、经鼻间歇正压通气（NIPPV）或经鼻持续气道正压通气（NCPAP）。本文主要通过收集昆明医科大学第六附属医院NICU住院发生AOP的92例患儿临床治疗资料，比较枸橼酸咖啡因及氨茶碱在治疗AOP的临床及安全性。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2014年11月至2015年10月收住我院NICU的92例发生呼吸暂停的早产儿作为研究对象，随机分为枸橼酸咖啡因治疗组52例和氨茶碱对照组40例。治疗组男32例，女20例；胎龄27~34周，平均胎龄（30.2±2.5）周；体重998~ 1 680 g，平均体重（1 125.6±276.5）g；对照组男21例，女19例；胎龄27~34周，平均胎龄（30.1±2.8）周；体重1 000~1 530 g，平均体重（1 134.1±243.6）g。两组患儿一般资料、病情严重程度比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入标准及排除标准①早产儿呼吸暂停：指在一段时间内无呼吸运动，停止时间＞20 s，伴有心率减慢＜100次/min，或任何呼吸暂停并伴有皮肤紫绀或苍白、肌张力减退或心动过缓。②排除心肺疾病、脑损伤、感染、窒息及新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）所致等疾病〔2-3〕。

1.3方法首次发生AOP后给予托背、刺激足底、给氧、保持呼吸道通畅等处理，并给予药物治疗。治疗组给予枸橼酸咖啡因负荷剂量为20 mg/kg，使用输液泵或其他定量输液装置缓慢静脉输注（30 min），间隔24 h后给予5 mg/kg的维持剂量，给药方式为每24 h进行1次缓慢静脉输注（10 min），或通过口服给药途径（例如通过鼻胃管给药），每24 h给予维持剂量5 mg/kg，在使用维持量期间，患儿仍有AOP，再静脉推注或口服枸橼酸咖啡因10 mg/kg；对照组氨茶碱首次剂量5 mg/kg，12 h后予维持剂量2 mg/（kg·次），12 h静脉滴注1次，如果仍有AOP发生，维持量（1.5 mg/kg）改为每8 h静脉滴注1次。两组患儿在应用这两个药物之间，仍然出现频繁AOP，则都辅以机械通气，在患儿无AOP发生后7 d，停止药物的使用。

1.4疗效判断显效：用药3 d内控制症状，未再发生AOP，呼吸节律正常；有效：用药3~7 d内AOP明显缓解（<3次/d），呼吸节律基本正常；无效：用药7 d后AOP仍反复发作（≥3次/d）。显效+有效=总有效。

1.5统计学分析应用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料符合正态分布以均值±标准差表示，计数资料用例数和率表示，组间比较采用卡方检验及秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组药物临床疗效比较治疗组的临床总有效率为90.4%，其中有效34例，显效13例，对照组总有效率70.0%，其中有效19例，显效9例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿AOP疗效比较［n（%）］

2.2两组药物不良反应比较患儿在药物治疗期间的不良反应有心动过速、高血糖、激惹、腹胀、胃潴留，两组比较治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组药物不良反应比较（例）

3 讨论

AOP是新生儿尤其是早产儿常见的症状，具有常见性、普遍性、复发性的特点〔4〕，如不及时发现和处理，可致脑缺氧损伤，甚至猝死。早产儿AOP的临床过程与其对心脏和呼吸控制的成熟程度是一致的，是脑干呼吸中枢不成熟的直接结果〔5〕，新生儿的呼吸节律是通过迷走神经反射来控制的，此与成人不同，存在典型的赫-伯反射（Hering-Breuer reflex），此反射随孕周增加作用增强直至足月达到高峰，出生后反射作用减弱，足月儿持续至出生后100 h，早产儿则可存在数月，早产儿呼吸中枢化学感受器对CO2的敏感性较低，随日龄增大而进行性增高。此外，早产儿对CO2的呼吸反应还受氧分压（PaO2）调节，即PaO2高时对CO2的敏感性也高，反之敏感性降低。早产儿外周化学感受器功能发育差，存在像足月儿那样对缺氧的双向反应〔6〕。

对于早产儿AOP，甲基嘌呤类药物是治疗AOP的主要药物，咖啡因和氨茶碱同为甲基黄嘌呤衍生物，其药理作用相同，能刺激延髓呼吸中枢，增加CO2敏感性，促进支气管扩张，提高膈肌功能，从而增加分钟通气量，减少缺氧发作，其他作用机制包括刺激中枢神经系统及心血管系统，增加儿茶酚胺分泌，促进利尿，拮抗肾上腺素活性〔7〕。咖啡因通过非特异阻断腺苷受体，如γ-氨基丁酸（GABA）神经元上的A2A受体，从而减轻AOP的发生〔8〕。

枸橼酸咖啡因给药方式有口服及静脉用药，本品口服吸收完全，用于早产儿的生物利用度达100%，血浆达峰时间为30~120 min。在脑内的浓度，口服5 min即上升，30 min达峰浓度，血浆及脑内之比为1：1〔9〕。由于早产儿肾脏及肝脏功能不成熟，使得该药物在早产儿体内的半衰期延长，达到96~101 h〔10〕。本品基本不经肝脏清除，主要通过肾脏排泄，包括肾小球滤过和肾小管滤过两个方面，肾小球滤过面积在3~5个月才接近成人水平，肾小管滤过要到7个月才达成人水平。

枸橼酸咖啡因在治疗AOP时与氨茶碱相比，前者的安全剂量范围大，不良反应小，半衰期长。两者疗效相似，枸橼酸咖啡因略优于氨茶碱。本文治疗组的临床总有效率为90.4%，高于对照组的70.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。患儿在治疗期间心动过速、高血糖、激惹、腹胀、胃潴留发生率治疗组低于对照组（P＜0.05）。此结果与国内学者研究结果相似〔11-12〕。

枸橼酸咖啡因在治疗早产儿AOP的过程中，国外学者报道，枸橼酸咖啡因可提高撤除呼吸机的成功率，在咖啡因的随机对照临床研究（CAP）的研究中，咖啡因治疗组较安慰剂组气管内插管正压通气及氧气支持治疗时间缩短1周，糖皮质激素使用减少。另外，咖啡因组新生儿支气管肺发育不良（BPD）发生率为36.3%，而安慰剂组为46.9%，差异有统计学意义。早期应用咖啡因可减少动脉导管未闭（PDA）的手术比例，减少低氧血症的发生〔13〕，可能减少了早产儿视网膜病（ROP）的发生。最近研究显示，长期使用咖啡因具有神经保护作用，咖啡因治疗组在运动协调性和视觉感官方面能显著改善神经系统预后，这种改善可能与脑白质微结构发育有关〔14〕，咖啡因能显著降低脑瘫和认知发育延迟的发生。

因此建议在经济条件允许的情况下，把枸橼酸咖啡因作为抢救早产儿AOP的首选药物。

〔1〕BAKEWELL-SACHS S，MEDOTT-COOPER B，ESCO⁃BAR G J，et al.Infant functional status：the timing of physio⁃logic maturation of premature infants〔J〕.Pediatrics，2009，123（5）：878-886.

〔2〕邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学〔M〕.4版.北京：人民卫生出版社，2011：245-247.

〔3〕杜立中.早产儿呼吸暂停的药物治疗〔J〕.中国实用儿科杂志，2015，30（2）：88-92.

〔4〕JALAL M，ABU-SHAWEESH J M，MARTIN R J.Neonatal apnea：what’s new?〔J〕.Pediatr Pulmonal，2008，43（10）：937-944.

〔5〕MACDONALD M G，MULLOT M D，SESIA M M.Avery’s Neonatology：Pathophysiology and Management of the Newborn〔M〕.Philadelphia：Lippincott Williams&Wilkins，2005：536-545.

〔6〕RICHERSON G B，WANG W，TIWARI J，et al.Chemo⁃sensivity of serotonergic neurons in the rostral ventral me⁃dulla〔J〕.Respir Physiol，2001，129：175-189.

〔7〕ARANDA J V，BEHARRY K，VALENCIA G B，et al. Caffeine impact on neonatal morbities〔J〕.J Mater Fetal Neonatal Med，2010，23：20-23.

〔8〕唐晓艳，王丹华.咖啡因在新生儿中的应用进展〔J〕.中国新生儿科杂志，2014，29（5）：343-346.

〔9〕袁琳，陈超.咖啡因在新生儿中临床应用〔J〕.世界临床药物，2009，30（9）：518-522.

〔10〕CHARLES B G，TOWNSEND S R，STEER P A，et al.Caf⁃feine citrate treatement for extremely premature infants with apnea：Population pharmacokinetics，absolute bio⁃availability and implications for therapeutic drug monitor⁃ing〔J〕.Ther Drug Monit，2008，30（6）：709-716.

〔11〕徐景武，武兆磊，陈泳涛，等.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停临床应用观察〔J〕.中国新生儿科杂志，2015，30（3）：215-217.

〔12〕吴春艳.枸橼酸咖啡因治疗早产儿低出生体重儿呼吸暂停综合征的临床疗效〔J〕.宁夏医科大学学报，2015，37（12）：1447-1450.

〔13〕TAHA D，KIRKBY S，NAWAB U，et al.Early Caf⁃feine therapy for prevention of bronchopulmonary dyspla⁃sia in preterm infants〔J〕.Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（16）：1698-1702.

〔14〕DOYLE L W，CHEONG J，HUNT R W，et al.Caffeine and brain development in very preterm infants〔J〕.Ann Neurol，2010，68：734-742.

Efficacy Analysis of Caffeine Citrate on Primary Apnea in Premature Infants

Yang Jie,Yang Xiuling,Qi Huixian,Shu Lei
（Department of Neonatology,The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yuxi,Yunnan 653100,China）

Objective:To investigate efficacy and safety of caffeine citrate for treating primary apnea in premature infants.Methods:A retrospective analysis was conducted among clinical data of 92 cases of apnea in premature infants of 27-32 weeks in NICU during November 2014 to October 2015.They were divided into two groups:observation group of caffeine citrate treatment（n=52）and the control group of aminophylline treatment（n=40）.A comparison of the effectiveness of two apnea treatment and adverse reactions incidence rate of tachycardia,hyperglycemia,irritability,bloating and gastric retention were done.Results:The clinical total effective rate of the observation group was 90.4%,which was 70.0%higher than the control group.The difference was statistically significant（P<0.05）.The rate of tachycardia,hyperglycemia,irritability,bloating,gastric retention during treatment of the observation group was lower than the control group（P<0.05）.Conclusion:Caffeine citrate has significant effect on treating premature infants of primary apnea,reducing the incidence of apnea,causing fewer adverse events and improving prognosis.

caffeine citrate;premature infants;low-birth-weight children;apnea

R722.12

B

2096-2266（2017）02-0061-03

10.3969/j.issn.2096-2266.2017.02.013

（责任编辑 董杰）

2016-03-22

2016-05-24

杨杰，主治医师，主要从事新生儿疾病的诊治及保健研究.