SRC-3、IGF-1R在乳腺癌中的表达及临床意义①

冷晓雪，田 寅，王洪胜，曹玉杰，李 壮

(佳木斯大学附属第一医院肿瘤外科，黑龙江 佳木斯 154003)

SRC-3、IGF-1R在乳腺癌中的表达及临床意义①

冷晓雪，田 寅，王洪胜，曹玉杰，李 壮

(佳木斯大学附属第一医院肿瘤外科，黑龙江 佳木斯 154003)

目的:探索类固醇受体共激活因子3(SRC-3)、胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)在乳腺癌发生发展的关系及其意义。方法：用免疫组化检测SRC-3、IGF-1R在47例乳腺癌组织及其癌旁组织中的表达情况。结果：SRC-3阳性表达率在乳腺癌组织中是66.00%,而在正常乳腺组织中是36.20%，且SRC-3在乳腺癌组织与癌旁正常乳腺组织表达差异有统计学意义(P<0.01)，并且与乳腺癌临床分期，组织分化、淋巴结转移有关(P<0.05)；IGF-1阳性表达率在乳腺癌中是为76.60%、在正常乳腺组织中为48.90%，且IGF-1在乳腺癌与癌旁正常乳腺组织的表达差异有统计学意义(P<0.01)，同时与乳腺癌临床分期、组织分化及淋巴结转移有关(P<0.05)；在乳腺癌组织中SRC-3与IGF-1R之间的关系呈现正相关(r=0.769，P<.001)。结论：SRC-3过度表达和IGF-1R表达水平的增高在乳腺癌的发生发展过程中都起到重要作用。联合检测SRC-3及IGF-1R两因子将有助于评估乳腺癌进展及转移情况,它们很可能成为乳腺癌的三级预防及寻找分子靶向治疗的提供重要的参考价值。

胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)；类固醇受体共激活因子3(SRC-3)；乳腺癌；免疫组织化学

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1],已成为女性健康最大的威胁，每年约120万女性患乳腺癌,而因患此病死亡的人数约50万；乳腺癌的侵袭和转移是导致临床治疗失败和患者死亡的中心环节。近年来研究表明，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其受体(IGF-1R)是原癌基因与抑癌基因发挥生物活性的中心环节，是肿瘤治疗的理想靶点；研究表明IGF-1R通过自分泌、旁分泌的方式在乳腺癌的侵袭和转移中发挥重要作用[2]。IGF1R信号通路紊乱会导致很多疾病,如生长缺陷、代谢障碍甚至肿瘤发生[3]。细胞核激素受体共激活剂P160包含类固醇受体辅助活化因子3(steroidreceptor-coaetivator-3，SRC-3)，又名ACTR、TRAM-1、p/CIP、RAC3[4],是p160类固醇受体辅助活化因子SRC基因家族成员，定位于人类染色体20q12[5]。SRC-3作为新定义的原癌基因，是SRC家族中唯一发现其基因的扩增或蛋白过度表达与多种肿瘤的发生发展相关，其过度表达可通过作用多种信号通路来启动或是抑制肿瘤的形成。本课题研究通过免疫组织化学方法测验47例乳腺癌、47例癌旁正常组织中SRC-3、IGF-1R两因子的表达情况及其相关性。

1 资料与方法

1.1 标本来源

搜集在2014-07～2015-11佳木斯大学附属第一医院病理科47例乳腺癌石蜡包块。术前均未行放、化疗、内分泌治疗及生物靶向治疗等手段，术后病理诊断明确，上述标本均常规制作石蜡包埋切片，切片厚4μm。根据国际抗癌联盟(UICC)TNM[6]分期 Ⅲ～Ⅳ期25例、Ⅰ～Ⅱ期22例。取距肿瘤边缘大于5cm的癌旁正常组织47例。

1.2 主要试剂

SRC-3兔抗单克隆抗体、IGF-1R兔抗单克隆抗体都由北京博奥森生物技术有限公司生产，通用Elivision法试剂盒以及DAB显色试剂都是从北京中衫金桥生物技术有限公司买入。

1.3 免疫组化

通过免疫组化方法(Elivision法)探索SRC-3、IGF-1R在乳腺癌及癌旁正常组织中的表达情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件包处理。用χ2检验，采用Spearman等级相关进行相关性检验分析；均以α=0.05作为检验水准，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1SRC-3、IGF-1R在乳腺中的表达

SRC-3在乳腺癌组织及癌旁正常组织中有表达，且差异有统计学意义(χ2=9.253，P<0.05)，通过表1得出，而表达结果为66.00%，而癌旁组织为,36.2%，显然为高表达。

正常乳腺组织区域和癌组织里IGF-1R均有表达，且差异有统计学意义(χ2=11.325，P<0.05)，通过对表1的观察得出，乳腺癌组织里的IGF-1R表达结果为76.6%，癌旁正常组织表达结果为48.9%，前者高于后者，为高表达。

表1 SRC-3和IGF-1R在乳腺癌组织和癌旁组织中表达情况

注：P<0.01

2.2 乳腺癌组织中SRC-3、IGF-1R的表达与其临床病理特征的关系

见表2，SRC-3与乳腺癌的分化程度(χ2=9.070、P=0.11)、淋巴结转移情况(χ2=5.108、P=0.024)和临床分期(χ2=4.305、P=0.0.038)相关，而与年龄、绝经情况、肿瘤大小、病理类型无关(P>0.05)。IGF-1R与乳腺癌分化程度(χ2=10.319、P=0.006)、淋巴结转移情况(χ2=8.051、P=0.005)、和临床分期(χ2=6.172、P=0.013)相关，而与年龄、绝经情况、肿瘤大小、病理类型无关(P>0.05)。

表2 在乳腺癌不同临床病理特征中SRC-3、IGF-1R的表达情况

病理因素例数SRC-3阳性例数χ2值P值IGF-1R阳性例数χ2值P值年龄(岁)<50140．0000．995170．0001．000≥501719绝经情况是131．0580．304180．0001．000否1818病理类型浸润性导管癌181．5500．461200．1810．914浸润性小叶癌1214其他癌12组织分化高149．0700．111510．3190．006中1417低34肿瘤大小(cm)≤251．8740．39243．5880．1662～5157>51118临床分期Ⅰ～Ⅱ期104．3050．038126．1720．013Ⅲ～Ⅳ期2124淋巴结转移无转移115．1080．024138．0510．005有转移2023

2.3 乳腺癌组织和癌旁组织中SRC-3与IGF-1R表达相关性

乳腺癌组织中SRC-3高表达，IGF-1R也是高表达，两者呈正相关(P<0.05)，其相关系数rs=0.769；癌旁正常组织中SRC-3低表达，IGF-1R也是低表达，两者仍呈正相关(P<0.05)，其相关系数rs=0.608，见表3。

表3 乳腺癌组织和癌旁组织中SRC-3和IGF-1R表达相关性

3 讨论

胰岛素样生长因子1受体(insulin-likegrowthfac-tor-1receptor,IGF-1R)是一种四聚体结构(α2β2)的酪氨酸蛋白跨膜受体,由膜外2个ct亚基和膜内2个p亚基构成；与胰岛素有70%的同源性[7],其具有潜在的有丝分裂原作用，当它与其配体结合后,激活细胞内的酪氨酸激酶,通过引起胞内信号转导促进肿瘤细胞增殖分裂,并且促进细胞向恶性表型转化,此外还抑制肿瘤细胞凋亡的作用[8]。已有报道证实乳腺癌中存在IGF1R异常表达。然而,关于IGF1R表达在乳腺癌中的作用机制目前尚未达到共识,其对乳腺癌预后的影响仍然存在争议。

SRC-3作为新定义的原癌基因,又称ACTR、TRAM-1[2，3]、p/CIP、RAC3[4]该基因蛋白的高表达与多种肿瘤发生、发展有关。大量研究表明,SRC-3既可以对激素依赖性乳腺癌的发生、发展起到关键作用,又可以和转录因子结合对非激素依赖性乳腺癌发挥作用[9]不同的作用,可能通过不同的调控途径在乳腺癌的发病机制中发挥重要作用。

本研究结果表明，SRC-3在乳腺癌组织中呈现高表达，并且与淋巴结转移、临床分期及组织分级有关，这与海内外文献报道一致。证明了过度表达的SRC-3对乳腺癌的进展过程起到重要作用，被认为是乳腺癌患者预后不良的标志。在SRC-3对癌旁组织转移以及表达方式上都能对其造成一定的影响，人们将其视为病人预后不良的结果。

本研究结果表明，在乳腺癌中SRC-3、IGF-1R之间存在正相关关系(rs=-0.5856、P<0.05)。SRC-3、IGF-1R在乳腺正常组织之间仍呈正相关(rs=-0.4840、P=0.0004)。IGF-1R是IGF信号传导通路中的跨膜酪氨酸激酶受体之一，而又有文献报道，SRC-3通过调控IGF信号通路中多种基因的表达，参与癌细胞的增殖和存活。因本实验仅细胞水平研究SRC-3、IGF-1R在乳腺癌中的表达及意义,有待从基因及蛋白质水平进一步研究证实。SRC-3、IGF-1R可否作为乳腺癌的诊断指标及评估预后标准，需进一步证实。若进一步的研究证实了本实验的结论,利用技术阻断其信号转导途径,可以抑制体内肿瘤细胞的分裂增殖,阻止肿瘤细胞向恶性表型转化。这将为乳腺癌的治疗和预防提供了新的方向，大大提高了患者的生存质量。

综上所述，SRC-3、IGF-1R在乳腺癌的发生、发展密切相关，SRC-3的高表达及IGF-1R的过度表达可以预测乳腺癌的转移情况。SRC-3、IGF-1R很可能成为乳腺癌早期诊断、判断预后的新指标及治疗的新靶点。

[1]李义强，赵春雨，李壮，等.乳腺癌微淋巴管生成与淋巴道转移的关系[J].黑龙江医药科学，2012，35(2)：65-66

[4]Lahusen T, Henke RT, Kagan BL,et al.The role and regulation of the nuclear receptor co-activator A IB1 in breast cancer[J]. Breast Cancer R es Treat，2009, 116:225-237

[5]M Basik,D Keilty. Measurement of Pax2, TC21, CCND1, and RFS1 as predictive biomarkers for outcomes in the NCIC CTG MA.12 trial of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with early breast cancer[J]. Cancer Res，2011，5(20):560

[6]王新，许秋实，李壮，等.乳腺癌COX_2_bFGF的表达及临床意义[J].黑龙江医药科学，2010，33(5)：55-56

[7]HerbertYu,Thomas Rohan.Role of the Insulin-Like GrowthFactorFami-ly in Cancer Development and Progression[J].J Natl Cancer Inst，2000,92:1472-1489

[8]FurstenbergerG,Oud Senn HJ.Insulin-like growth factors and cancer[J].Lancet Oncol，2002，3:298-302

[9]廉奇鑫，苏俊强，周昱，等.FBXW7和SRC-3在乳腺癌中的表达及临床意义[J].黑龙江医药科学，2015，38(3)：71-72

冷晓雪(1986～)女，黑龙江绥化人，在读硕士研究生。

李壮(1963～)男，黑龙江佳木斯人，学士，副主任医师，硕士研究生导师。E-mail:453170050@qq.com。

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1008-0104(2017)01-0092-02

2016-01-08)