PTX3水平在慢性肾脏病中的意义及与心血管事件危险因素的相关性①

胡 月，刘艳姝，彭 玲

(佳木斯大学附属第一医院肾内科，黑龙江 佳木斯 154003)

PTX3水平在慢性肾脏病中的意义及与心血管事件危险因素的相关性①

胡 月，刘艳姝，彭 玲

(佳木斯大学附属第一医院肾内科，黑龙江 佳木斯 154003)

目的：探讨慢性肾脏病(CKD)患者血浆五聚素3(pentraxin3,PTX3)水平与肾小球滤过率(GFR)及与传统心血管事件危险因素的相关性。方法：随机选取无心血管事件的CKD3期患者20例(A组), 无心血管事件CKD4期组20例(B组), 无心血管事件CKD5期组(C组)20例，在选取同期健康对照组20例(D组),用简化的MDRD公式计算各组的GFR,再将各期在6个月内有无发生心血管事件分为心血管事件组(23例)和非心血管事件组(37例)，常规检测各组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)。酶联免疫法(ELISA)检测白介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、N端前脑钠肽(NT-ProBNP)。结果：A、B、C三组中PTX3明显高于D组(P<0.05),心血管事件组PTX3、hs-CRP、TNF-α、IL-6高于非心血管事件组(P<0.05),相关性分析示PTX3与GFR成负相关(r=-0.46，P<0.01),PTX3与IL-6(r=0.45，P<0.0001)、CRP(r=0.41，P<0.01)、TNF-α(r=0.23，P<0.05)成正相关、PTX3与BNP呈正相关(r=0.497，P<0.01)。高PTX3可导致慢性肾脏病患者的全因死亡率和心血管事件升高,其预测意义优于CRP。结论：CKD患者体内存在广泛的微炎症状态,CKD患者随着GFR的下降PTX3逐渐升高，与微炎症状态和心血管事件的发生相关，PTX3在预测心血管事件和慢性肾脏病患者全因死亡率方面优于传统的危险因素。

血浆五聚素3;慢性肾脏病;心血管事件;微炎症

慢性肾脏病患者体内存在相关的低水平的微炎症状态、氧化应激及心血管疾病等一系列的并发症[1]。心血管事件是ESRD的发病率和死亡率的主要原因，可导致50%的死亡。局部炎症的发生可导致动脉粥样硬化的形成、斑块的稳定性下降引发急性冠脉综合征等并发症。因此发现可以反应动脉粥样硬化斑块稳定性的炎症生物标志物认为是预测心血管事件的一个重要的方法。心血管事件的传统危险因素包括年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、胆固醇(cholesterol，CHOL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。CKD患者各期均存在一定程度的微炎症状态，与微炎症相关的指标包括C反应蛋白(C-reactiveProtein，CRP)，白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。本研究意在探讨PTX3在慢性肾脏病各期中的意义，并与心血管事件的传统指标相比较，探讨其是否对慢性肾脏病患者心血管事件具有预测意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本实验选取我院2014～2015年门诊和住院处无心血管事件非血透CKD3～5期患者60例(男：30例，女：30例)，年龄(53±18)岁(19～70岁)，根据肾小球滤过率(GFR)水平分为CKD3期组20例(A组),CKD4期组20例(B组),CKD5期组(C组)20例,在选取同期健康对照组20例(D组)。再根据6个月内有无发生心血管事件分为心血管事件组(23例)和非心血管事件组(37例)，排除标准为：年龄<18岁或>70岁、严重的心力衰竭，肝脏疾病、肺部疾病、严重性感染、败血症、恶性肿瘤、活动性结核、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、腹透、血透、肾移植转为血透者。存在心血管事件的标准为六个月内出现下列症状者：病史、临床表现、和/或发现心脏、脑血管的中风，和/或外周血管疾病，心电图显示ST段压低、T波地平的患者。对照组是随机选取的门诊体检20例(男13例，女7例)，年龄20～78岁。除了不愿参加实验外没有排除标准。研究结束后的6月内患者的再入院率和死亡率作为其对疾病预测意义的指标。6月内再入院19例，死亡4例。

1.2 研究方法

门诊患者第二日清晨空腹12h后采静脉血，入院患者空腹12h后于第二日清晨采静脉血，常规检测尿素氮、肌酐，样本离心(4000r/min，10min)后在-70℃保存待用，用简化MDRD公式计算各组GFR。TC、TG、HDL、胆固醇和甘油三酯的测定采用标准酶催法测定。PTX3、CRP、BNP、IL-6、TNF-α采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定。试剂购买于哈尔滨百杰斯生物公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0。计量数据以均数±标准差表示，P<0.05为差异具有统计学意义。对两组之间的连续变量的比较采用非配对t检验、方差分析,用Pearson单因素直线回归分析各参数之间的相关性。多变量回归分析评估因变量和变量之间的相关性，采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)反应生物标志物对疾病的预测意义。

2 结果

2.1PTX3、CRP、TNF-α、IL-6在A、B、C三组之间差异有统计学意义(P<0.01)，其数值随着CKD分期的增加而增加。见表1。

A组B组C组D组PPTX3(ng/mL)2．993±1．13a4．189±1．24ab6．305±1．65abc1．831±1．054<0．05CRP(mg/L)2．840±1．07a4．119±1．22ab6．370±1．67abc1．525±1．193<0．05TNF-α(pg/mL)5．199±1．91a8．099±2．41ab10．300±2．69abc3．100±1．78<0．05IL-6(pg/mL)2．781±1．95a4．238±2．12ab6．657±2．176abc1．879±1．57<0．05

与对照组比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05；与C组比较，dP<0.05。

2.2 伴有心血管事件组PTX3、CRP、BNP、TNF-α较不伴有心血管事件组显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

伴心血管事件组不伴心血管事件组PPTX3(ng/mL)3．820±1．625．171±1．99<0．05CRP(mg/L)3．780±1．685．107±2．05<0．05TNF-α(pg/mL)6．652±2．519．081±3．28<0．05BNP(pg/mL)221．34±81．23388．12±89．91<0．05

2.3 相关性分析

慢性肾脏病患者中PTX3与肌酐清除率呈负相关;(r=-0.702，P<0.01)，PTX3与BNP呈正相关(r=0.497，P<0.01)。

2.4ROC曲线下面积

慢性肾脏病患者中伴心血管事件者PTX3的ROC曲线下面积0.781，置信区间0.716～0.905，根据尤登指数，PTX3的临界值为4.145ng/mL，敏感度为80%，特异性为82%。BNP的ROC曲线下面积为0.761，置信区间0.669～0.853，P<0.01，临界值为200pg/mL，敏感度为63.6%特异性为82.7%。CRP的ROC曲线下面积为0.640(P<0.05)，临界值为3.33mg/L，敏感度和特异性为60.1%和62%。PTX3对患者6月内生存率的预测意义优于BNP及CRP。

3 讨论

Pentraxins家族是一个急性反应期蛋白，表现着强烈的物种间同源性[2]。C反应蛋白(CRP)和血清淀粉样物质P(SAP)是短链五聚素，在炎症因子IL-6的刺激下由肝脏产生。PTX3是的长链五聚素，在炎症因子的刺激下可以被多种细胞产生，主要有上皮细胞，平滑肌细胞、纤维母细胞、脂肪细胞、单核细胞以及巨噬细胞系等。地塞米松、1，25二羟维生素D3、前列腺素E2被认为是抑制树突状细胞产生PTX3[3]本实验结果表明非血液透析的CKD患者血浆PTX3水平的升高。伴有心血管事件的CKD患者血浆PTX3显著升高，并与GFR成负相关。研究表明PTX3与GFR呈负相关，伴随着GFR下降PTX3逐渐的升高。可以解释为随着肾功能的恶化，对PTX3的清除率下降(PTX3分子量为40.6KD)。也可以解释为随着肾功能的下降受外周组织炎症因子及氧化应激的刺激PTX3的合成增加或释放减少[4]。NautaAJetal[5]研究表明PTX3主要表达在系膜细胞及肾脏的纤维母细胞和近曲小管细胞中,由炎症因子的刺激下产生PTX3。产生的PTX3与C1q相互作用引起固有免疫反应，参与慢性肾脏病的发生和发展。炎症和动脉粥样硬化及心血管事件经常是在慢性肾脏病患者中同时存在。在本实验中，PTX3在CKD5期及心血管事件、微炎症状态同时存在时显著升高[6]。前炎症因子可以上调上皮细胞和巨噬细胞的PTX3的表达。PTX3的升高可以增加斑块的不稳定性[7]，随着慢性肾脏病的进展，毒素和一些代谢废物的潴留可加强机体整体的炎症反应，进一步促进炎症因子的产生,导致恶性循环.。

本实验的另一个新颖的发现是PTX3对6个月内患者的全因死亡率的预测意义。有实验表明PTX3和CRP对心肌梗死后3个月的全因死亡率有独立的预测意义[8]。在血液透析过程中PTX3也快速的升高并影响其他的炎症因子。在动脉粥样硬化损伤部位发现PTX3的高表达，预测着PTX3可能参与动脉动脉粥样硬化的病理生理过程。本实验采用ROC曲线下面积来说明PTX3对心血管事件的预测意义优于CRP及BNP。

本实验表明在慢性肾脏病非透析患者中PTX3随着疾病的进展呈升高趋势，并与GFR呈负相关，同样，在伴随心血管事件和炎症中PTX3也显著升高。最后，PTX3在预测慢性肾脏病患者全因死亡率的意义优于CRP及BNP。本实验采用交叉研究、样本量较小、患者的预后意义采用死亡和再入院率进行评估，这将会掩盖PTX3在疾病发生发展中的作用，尚需要进一步研究PTX3是否仅是慢性肾脏病患者的一个炎症因子或其在动脉粥样硬化病理生理中的作用，例如其激活补体反应及促进凝血瀑布等作用。

[1]SchaefferEM.Re:ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].JUrol,2015, 193(1): 151-152

[2]SchaefferEM.Re:ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].JUrol，2015, 193(1): 151-152

[3]SpeeckaertMM,SpeeckaertR,CarreroJJ,etal.Biologyofhumanpentraxin3 (PTX3)inacuteandchronickidneydisease[J].JClinImmunol,2013, 33(5): 881-890[4]LechM,RommeleC,AndersHJ.Pentraxinsinnephrology:C-reactiveprotein,serumamyloidPandpentraxin-3[J].NephrolDialTransplant,2013, 28(4): 803-811

[5]NautaAJ,DeHaijS,BottazziB,etal.HumanrenalepithelialcellsproducethelongpentraxinPTX3[J].KidneyInt,2005, 67(2): 543-553

[6]贺兆发, 马显华, 马勇, 等. 原发性高血压及高血压心脏病患者检测血浆五聚素3和超敏C-反应蛋白的临床意义[J]. 黑龙江医药科学,2010，33(01): 5-6

[7]BaragettiA,KnoflachM,CuccovilloI,etal.Pentraxin3 (PTX3)plasmalevelsandcarotidintimamediathicknessprogressioninthegeneralpopulation[J].Nutrition,MetabolismandCardiovascularDiseases,2014, 24(5): 518-523

[8]LatiniR,MaggioniAP,PeriG,etal.PrognosticsignificanceofthelongpentraxinPTX3inacutemyocardialinfarction[J].Circulation,2004, 110(16): 2349-2354

The association of plasma pentraxin 3 in chronic kidney disease and the correlation among traditional risk factors in CVD

HUYue,LIUYan-shu,PENGLing

(Renal Department, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003,China)

Objective: To investigate the association of plasma pentraxin 3 in chronic kidney diseases (CKD) and the correlation among traditional risk factors in CVD.(cardiovascular disease). Methods: Plasma protein pentraxin 3 concentrations were analyzed in relation to GFR, inflammation factors, cardiovascular disease risk factors in 60 patients with stages 3 to 5 non-dialysis chronic kidney disease. Every stage was divided into non-CVD group and CVD group according to cardiovascular event or not in 6 months. 20 control subjects were selected in the same period. Blood serum cholesterol, Triglyceride, HDL with routine measured.PTX3, CRP, TNF-α, IL-6, NT- ProBNP were detected by ELISA. Results: The protein pentraxin 3 concentrations in A、B、C groups with chronic kidney disease were higher than in control subjects. PTX3, CRP, TNF-α, IL-6 were higher in CVD group than non-CVD group. Serum lipids present no relationship within groups. PTX3 correlated negatively with GFR(r=-0.46，P<0.01),positivelywithIL-6(r=0.45,P<0.01),hs-CRP(r=0.41,P<0.01),TNF-α(r=0.23,P<0.05).Patientswithhighproteinpentraxin3hadhigherall-causeandcardiovascularmortalitywhichwassimilartoIL-6andbetterthanhs-CRP. Conclusion：A constellation of chronic low-grade inflammation, oxidative stress, and cardiovascular disease are present in a large proportion of patients with advanced chronic kidney disease. Plasma protein pentraxin 3 increases as GFR declines and is associated with the presence of cardiovascular disease. Furthermore, in patient with chronic kidney disease, elevated PTX3 predicted CVD incidence was better than traditional risk factors.

pentraxin3;chronic kidney diseases;cardiovascular disease;chronic low-grade inflammation

佳木斯大学研究生科技创新理科面上项目，编号：LM2014_025。

胡月(1990～)女，黑龙江佳木斯人，在读硕士研究生 。

刘艳姝(1971～)女，黑龙江佳木斯人，硕士，副主任医师，副教授,硕士研究生导师。E-mail:liuyanshu1015@sina.com。

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1008-0104(2017)01-0053-02

2015-12-02)