黄芪甲苷治疗慢性肾脏疾病研究进展

韩海燕

（上海中医药大学附属第七人民医院肾病科，上海 200137）

综 述

黄芪甲苷治疗慢性肾脏疾病研究进展

韩海燕

（上海中医药大学附属第七人民医院肾病科，上海 200137）

黄芪甲苷是黄芪主要活性成分之一，具有调节机体免疫力、保护组织器官、抗炎症因子、抗间质纤维化、抗细胞凋亡和抗氧化应激等多方面的药理作用。黄芪甲苷在慢性肾脏疾病中被广泛应用，可用于保护肾功能，延缓慢性肾脏疾病的发展。

黄芪甲苷；慢性肾脏疾病；肾功能

各种不同病因导致的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)随着病程的迁延进展到终末期肾功能衰竭，最终不得不借助于肾脏替代治疗或肾移植[1]。据统计，美国成人约有13%的人口患有不同程度的CKD，其中很大一部分将最终发展为终末期肾病，且这个比例在世界范围内还在不断的增长[2]。CKD已经被国际医学界公认为一个全球性的公共卫生问题和社会问题，所承受的巨额费用给个人、家庭及社会带来了巨大的负担。CKD与糖尿病、高血压、心脑血管等疾病关系密切。随着人口老龄化，高血压、糖尿病患者人数逐年增加，导致尿毒症发病率不断增加。

中医中药在早中期慢性肾脏疾病治疗过程中显示了巨大优势，中西医结合一体化治疗将延缓慢性肾脏疾病进程，提高患者生活质量，具有极大的经济效益和社会效益。目前研究最多的中药为黄芪，黄芪为豆科植物蒙古黄芪〔Astragalus mongholi-cus(Fisch.) Bge. Var.Mongholicus(Bge.) Hsiao〕或膜荚黄芪〔Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.〕的干燥根，是中医常用的“益气药”[3]。具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌的功效。现代药理研究表明：黄芪有黄芪皂苷和黄芪多糖、黏液质、胆碱、甜菜碱及多种氨基酸、微量元素硒、铁、锌、黄酮类似物等多种成分。黄芪多糖为黄芪中含量最多的活性成分。黄芪皂苷特别是黄芪皂苷Ⅳ又称黄芪甲苷（Astragaloside IV，AS-IV）是黄芪主要活性成分之一，也是《中国药典》2005年版用以控制其药材质量的指标成分[4]。多年的临床研究证实，黄芪甲苷对慢性肾脏疾病疗效确切，应用广泛。因此，探寻中医药黄芪甲苷在防治肾纤维化、延缓ESRD的进程、提高其生存率方面具有重要的科学意义和临床实用价值。现就黄芪甲苷对慢性肾脏疾病的研究进展综述如下。

1 抗炎症因子作用

目前认为，慢性肾脏疾病患者普遍存在“微炎症状态”。微炎症是指由非病原微生物感染引起，表现为全身循环中炎性蛋白、炎性细胞因子升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态，具有持续性和相对隐匿性的免疫性炎症。微炎症反应是单核-巨噬系统持续活化的结果。

黄芪甲苷降低链脲霉素诱导的糖尿病大鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α），单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，说明作为一种新型抗炎剂，黄芪甲苷通过抑制核转录因子kappa B（NF-κB）介导的炎症基因的表达从而改善糖尿病大鼠蛋白尿，肾脏病理以及足细胞足突融合情况[5]。

贺一新等[6]研究黄芪甲苷能够抑制γ-干扰素诱导的小胶质细胞的激活，其机制与其抑制信号转导与转录激活子STAT1/NF-κB信号通路的激活，降低炎症状态下小胶质细胞白介素-1(IL-1)，TNF-α以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的基因表达，从而减少氮氧化合物(NO)和TNF-α的生成有关。

血管内皮细胞粘附分子的表达是炎症发病机制中的一个关键过程。黄芪甲苷显著抑制脂多糖（LPS）和TNF-α诱导的特异性mRNA水平的血浆中E-选择素（E-selection）和血管细胞黏附分子-1(（VCAM-1），同时AS-IV完全取消LPS和TNF-α诱导的NF-κB的DNA结合活性的核转位。说明黄芪甲苷通过抑制NF-κB信号通路，从而提高机体的抗炎能力[7]。

2 抗间质纤维化作用

肾间质纤维化(RIF)是各种慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭共同的病理表现，表现为肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质(ECM)成分过度积聚。黄芪味甘、性温，归肺、脾经，主要化学成分为黄酮类、皂苷类和多糖等，具有补益脾肾、补气固表、托毒生肌之功效，且经研究证实可防治肾间质纤维化[8]。前期实验研究[9]观察黄芪甲苷可以改善肾小管间质纤维化单侧输尿管梗阻（UUO）模型，通过抑制TGF-β1/ Smad信号通路，下调TGF-β1，结缔组织生长因子(CTGF)，肌动蛋白α(a-SMA)，上调Smad7的表达。另一项实验研究证明[10]黄芪甲苷通过抑制UUO模型中Wnt/βcatenin信号通路，减轻肾间质纤维化。

唐英等[11]研究黄芪甲苷可能通过抑制慢性肾功能衰竭大鼠肾组织TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）mRNA的表达，降低血清肌酐、尿素氮水平，从而延缓CRF肾功能衰竭的恶化。徐维佳等[12]研究黄芪甲苷可改善肾小管间质纤维化，减少TGF-β1分泌，抑制TGF-β1诱导的纤维连接蛋白(FN)、IV型胶原(ColIV)和α-SMA的表达，其作用机制可能与黄芪甲苷抑制p38分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号活化有关。朱祎等[13]观察黄芪甲苷可能通过抑制大鼠肾组织TGF-β、CTGF、FN的表达，减轻间质ECM的过度沉积，改善肾间质纤维化，来达到改善肾功能的作用，从而起到延缓RIF的发生发展。黄芪甲苷可能通过抑制大鼠肾组织中纤维化因子的表达，改善肾间质纤维化，延缓慢性肾衰的进展，但是有关黄芪甲苷应用过程中时效和量效的关系，有待于进一步研究。

3 抗细胞凋亡作用

大量研究表明糖尿病肾病早期就可出现足细胞凋亡，继而加重疾病进展，最近动物实验证实1型及2型糖尿病肾病足细胞凋亡均显著增加[14]且足细胞凋亡比足细胞脱落剥离、微量白蛋白尿及细胞外基质增生发生更早，提示足细胞凋亡是早期DN进展的新机制[15]。大量研究证实黄芪甲苷能对高糖诱导的足细胞凋亡具有明确的抑制作用。徐维佳等[16]研究黄芪甲苷可抑制高糖诱导的人肾小管上皮细胞凋亡，抑制TGF-β1表达，促进肝细胞生长因子（HGF）分泌，抑制MAPK信号通路活性相关。黄芪甲苷有可能作为细胞凋亡的抑制剂，有助于临床糖尿病肾病的治疗，延缓对肾功能损害的进展。桂定坤等[17]观察中药黄芪的主要药理成分黄芪甲苷能显著缓解高糖所致的足细胞凋亡，其机制可能与黄芪甲苷抗氧化及抑制p38-MAPK活化密切相关。在链脲菌素诱导的糖尿病大鼠中，黄芪甲苷通过上调肾组织中Bax和B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2mRNA）和蛋白的表达，下调半胱氨酸蛋白酶3（casepase-3）的活化，从而改善足细胞凋亡[18]。因此，黄芪甲苷可能成为防治早期糖尿病肾病的潜在新型中药单体，值得进一步研究和开发。

4 抗氧化应激

氧化应激是引起早期糖尿病肾病进展的重要机制，早期糖尿病肾病产生的氧化应激以形成活性氧(ROS)为特征，现已证实ROS是引起足细胞凋亡的重要因素，高糖能直接促进足细胞ROS的产生[19]，并通过p38-MAPK信号通路诱导足细胞凋亡。黄芪甲苷具有广泛的药理作用，抗氧化是黄芪甲苷的重要研究领域之一。桂定坤等[17]研究黄芪甲苷呈剂量依赖性抑制高糖诱导的足细胞凋亡及足细胞ROS的产生，提示黄芪甲苷可能通过抗氧化作用抑制足细胞凋亡。曹玲玲等[20]观察黄芪甲苷显著减轻过氧化氢(H2O2)诱导的肾小球系膜细胞氧化应激损伤，提高细胞存活率及细胞活力，抑制细胞凋亡，降低胞内ROS产量，对肾小球系膜细胞氧化应激损伤有一定的保护作用。肾小球增生和高滤过是糖尿病肾病早期的两大病理特征，这与肾小球系膜细胞增殖和典型的瞬时电位阳离子通道6（TRPC6）导致钙离子内流减少相关，黄芪甲苷是黄芪具有抗氧化作用的活性成分，该研究证实黄芪甲苷通过抑制NADPH氧化酶/ROS/Akt/核因子-κB（NF-κB）通路，抑制肾小球系膜增生，为糖尿病肾病的治疗开拓新的思路[21]。

5 小结

黄芪作为传统中药中补益药物的一种，伴随着现代化分析手段的应用，其有效成分不断被研究。因此，黄芪治疗各种慢性肾脏疾病的报道较多，本文的创新之处在于针对黄芪有效活性成分黄芪甲苷对慢性肾脏疾病的作用进行综述。黄芪甲苷，具有调节机体免疫力、保护组织器官、抗炎症因子、抗间质纤维化、抗细胞凋亡和抗氧化应激等多方面的药理作用。黄芪甲苷目前已经作为一种有效的单体被开发和应用，积极研究黄芪甲苷治疗慢性肾脏疾病的作用，有助于延缓慢性肾脏疾病的进展，对临床治疗带来新的契机。

[1]CORESH J, SELVIN E, STEVENS LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States[J]. JAMA, 2007, 298(17): 2038.

[2]SHARMA SK, ZOU HQ, TOGTOKH AA, et al. Burden of CKD, proteinuria, and cardiovascular risk among Chinese, mongolian, and nepalese participants in the international society of nephrology screening programs[J]. Am J Kidney Dis, 2010, 56(5): 915-927.

[3]徐先祥, 彭代银, 刘青云. 黄芪皂甙类成分对心血管系统的作用[J]. 北京中医药大学学报, 2000, 23(13supp): 128.

[4]李均. 黄芪丹参及其有效组分抗肾纤维化的体外研究进展[J]. 西部医学, 2011, 23(2): 392-393.

[5]GUI DK, HUANG JH, GUO YP, et al. Astragaloside IV ameliorates renal injury in streptozotocin-induced diabetic rats through inhibiting NF-kappa B-mediated infammatory genes expression[J]. Cytokine, 2013, 61(3): 970-977.

[6]贺一新, 石海莲, 刘宏帅, 等. 黄芪甲苷调控STAT1/IκB/ NF-κB信号通路抑制γ-干扰素诱导BV-2细胞激活[J].中国中医药杂志, 2015, 40(1): 124-128.

[7]ZHANG, W. J. HUFNAGL, P.BINDEER, B. R. Antiinfammatory activity of astragaloside IV is mediated by inhibition of NF-kappaB activation and adhesion molecule expression. Thromb Haemost[J], 2003, 90(5): 904-14.

[8]左川, 谢席胜, 邓尧, 等. 黄芪对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织转化生长因子表达的影响[J]. 中国中药杂志, 2009, 34(2): 193.

[9]WANG L, YF C, YUAN ZT, et al. Astragaloside IV inhibits renal tubulointerstitial fibrosis by blocking TGF-b/Smad signaling pathway in vivo and in vitro[J]. Exp Biol Med, 2014, 239(10): 1310–1324.

[10]WANG L, YF C, YUAN ZT, et al. Astragaloside IV inhibits the Up-Regulation of Wnt/β-Catenin signaling in rats with unilateral ureteral obstruction[J]. Cell Physiol Biochem, 2014, 33(5): 1316-1328.

[11]唐英, 朱祎, 王东, 等. 黄芪、丹参有效单体对慢性肾功能衰竭大鼠肾组织转化生长因子β1和结缔组织生长因子mRNA的影响[J]. 中医杂志, 2014, 55(2): 144-147.

[12]徐维佳, 邵兴华, 徐晓萍, 等. 黄芪甲苷通过调控p38 MAPK信号通路改善肾小管间质纤维化[J]. 中华肾脏病杂志, 2014, 30(10): 770-776.

[13]朱祎, 唐英, 何立群. 黄芪甲苷对肾间质纤维化的拮抗作用[J]. 辽宁中医杂志, 2014, 41(12): 2700-2702.

[14]NIRANJAN T, BIELESZ B, GRUENWALD A, et al. The notch pathway in podocytes plays a role in the development of glomerular disease[J]. Nat Med, 2008, 14(3): 290-298.

[15]SUSZTAK K, RAFF AC, SCHIFFER M, et al. Glucoseinduced reactive Oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephropathy[J]. Diabetes, 2006, 55(1): 225-233.

[16]徐维佳, 牟姗, 王琴, 等. 黄芪甲苷对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤的保护作用[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2012, 13(9): 765-769.

[17]桂定坤, 陈建国, 陈宜方, 等. 黄芪甲苷抑制高糖诱导的足细胞凋亡作用及机制[J]. 中华中医药学刊, 2010, 28(4): 822.

[18]GUI D, GUO Y, WANG F, et al. Astragaloside IV, a novel antioxidant, prevents glucose-induced podocyte apoptosis in vitro and in vivo[J]. PLoS One, 2012, 7(6): e39824.

[19]HOSHI S, NOMOTO K, KUROMITSU J, et al. High glucose induced VEGF expression via PKC and ERK in glomerular podocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2002, 290(1): 177.

[20]曹玲玲, 李维祖, 司秀莲, 等. 黄芪甲苷对肾小球系膜细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制[J]. 中国中药杂志, 2013, 38(5): 725-729.

[21]SUN L, LI W, LI W, et al. Astragaloside IV prevents damage to human mesangial cells through the inhibition of the NADPH oxidase/ROS/Akt/NFκB pathway under high glucose conditions[J]. Int J Mol Med, 34(1): 167-176.

Research progress of chronic kidney disease treated by Astragaloside IV

HAN Haiyan
（Nephrology Department, Seventh People’s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200137, China）

Astragaloside IV is one of the main active ingredients of Astragalus, which has many pharmacological functions, such as regulating body immunity, protecting tissues and organs, anti inflammation factors, resisting interstitial fbrosis, resisting apoptosis and resisting oxidative stress. Astragaloside IV is widely used in chronic kidney disease which can be used to protect kidney function and delay the progression .

Astragaloside IV; chronic kidney disease; renal function

R256.5

A

2095-6258(2017)04-0678-03

2016-06-05）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.04.056

上海市浦东新区中医中青年骨干人才培养（PDZYXK-5-2014027）。

韩海燕（1980-），女，博士研究生，主要从事慢性肾脏疾病的中医药防治工作。