恶性高血压病引起的血栓性微血管病15例临床分析

于净 熊辉

·临床研究·

恶性高血压病引起的血栓性微血管病15例临床分析

于净 熊辉

目的 探讨恶性高血压病所致血栓性微血管病(TMA)的临床特点和治疗效果。方法 回顾性分析15例恶性高血压病所致TMA患者的临床表现、实验室检查、治疗和预后。结果 15例患者中原发性高血压病3例(3/15)，继发性高血压病6例(6/15)，余6例无法明确是原发性高血压病还是肾实质高血压病。15例(15/15)患者均有不同程度的肾功能损伤、血小板减少、微血管性溶血性贫血。12例患者(12/15)行肾替代治疗。15例(15/15)患者未发生死亡病例，未行血浆置换，全部好转出院。恶性高血压病相关TMA患者就诊时血红蛋白水平、血小板计数显著高于经典TMA患者，而血浆置换比例、糖皮质激素比例显著低于经典TMA患者，差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 恶性高血压病所致TMA与经典TMA不同，提高认识有助于及时诊断，并进行针对性治疗。

恶性高血压病； 血栓性微血管病

恶性高血压病是常见的高血压急症。原发性或继发性高血压病患者，由于某些诱因的作用，血压突然升高，病情急骤进展，并累及心、脑、肾等重要靶器官，导致功能不全表现[1]。血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是恶性高血压病的严重并发症之一，以微血管病性溶血性贫血、血小板减少及微循环中血栓形成导致组织器官功能受损为主要特点。TMA的病因和发病机制复杂多样，且多数病情危重，若不及时治疗，预后极差。本研究回顾了北京大学第一医院近10年诊断为恶性高血压病引起的TMA，以提高对TMA的认识，改善患者临床预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2007年11月至2016年11月北京大学第一医院诊治的恶性高血压病引起的TMA患者15例，排除其他明确继发性TMA，如妊娠、自身免疫性疾病、肿瘤、移植等相关TMA。诊断标准：(1)符合恶性高血压病诊断标准[1]。舒张压≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；眼底病变Keith-Wagener分级为Ⅲ或Ⅳ级，即眼底出血及棉絮状渗出，伴或不伴视盘水肿。(2)微血管性溶血性贫血。病程中有血红蛋白下降，网织红细胞(reticulocyte，RET)升高，外周破碎红细胞计数阳性，抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高。(3)病程中血小板下降[2]。

1.2 实验室检查

所有患者均行血常规、尿常规、RET和破碎红细胞计数、24 h尿蛋白定量、LDH、肝肾功能、电解质、Coombs试验、抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)、抗双链DNA抗体、可提取的核抗原(extractable nuclear antigens，ENA)抗体谱、补体C3、补体C4、肾素及醛固酮水平等相关检查。部分患者检测血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性及抗体、补体H因子活性及抗体。所有患者均完善X线胸片、心电图、肾B超、肾动脉彩超、超声心动图、眼底检查等，部分患者行肾穿刺活检。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 患者临床特点(表1)

15例患者中男13例，女2例，年龄14～47(29.33±8.80)岁。就诊时患者平均收缩压(230.3±27.4)mmHg，平均舒张压(151.5±17.1)mmHg。9例患者既往有高血压病史(9/15)，9例有高血压病家族史(9/15)。经病因筛查，原发性高血压病3例(3/15)；继发性高血压病6例(6/15)，其中肾血管性高血压病2例，原发性醛固酮增多症1例，肾实质性高血压病3例；余6例无法明确是原发性高血压病还是肾实质高血压病。15例患者中7例(7/15)有可疑诱因，其中2例发病前有胃肠道感染，3例存在呼吸道感染，1例发生在饮酒后，1例在中期引产4个月后。15例(15/15)患者均有不同程度的肾功能损伤，其中12例(12/15)行肾替代治疗。15例患者均有微血管性溶血性贫血。与感染明确相关的发热3例(3/15)；神经精神症状5例(5/15)，其中3例为头痛、头晕，1例出现意识丧失，1例并发急性脑梗死。15例患者中8例(8/15)起病时有咯血、憋气、不能平卧等心力衰竭表现。2.2 实验室检查情况

血常规示：15例患者平均血小板计数(PLT)为(65.33±23.95)×109/L，其中2例为中度PLT减少(20～50)×109/L，1例为重度PLT减少(<20×109/L)，余12例均为轻度PLT减少(50～110)×109/L；平均血红蛋白(Hb)为(84.80±17.12)g/L；RET百分比为(4.37±2.29)%，均可见破碎红细胞。生化指标示：总胆红素为(18.75±11.05)μmol/L，直接胆红素为1.7(0.9，11.8)μmol/L，非结合胆红素为(16.03±9.45)μmol/L，LDH为(936.07±585.73)U/L，血清肌酸酐为(872.40±448.26)μmol/L。Coombs试验均为阴性。血尿7例(7/15)，蛋白尿14例(14/15)，其中3例(3/14)24 h蛋白尿>2 g/24 h。免疫学检查示：ANA、抗双链DNA、抗ENA谱、ANCA均为阴性，补体除1例略低于正常外，余C3、C4均在正常范围；4例(4/15)检测了ADAMTS13的活性、H因子及抗H因子抗体，均正常。2例进行肾穿刺活检，病理符合TMA肾损伤。15例(15/15)患者超声心动图均表现左心室扩大和(或)肥厚。

表1 15例患者临床特点

2.3 治疗及转归(表2、表3)

15例患者入院后均立即给予静脉及口服降压药物治疗(15/15)。静脉药物主要为乌拉地尔、尼卡地平、硝普钠等。口服药物以血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)为主，透析患者在透析保驾下应用该类药物，未透析的肾功能受损患者，从小剂量开始试用，并严密监测肾功能变化，若血肌酸酐增长较快则及时停药。除1例孤立肾患者诊断肾动脉狭窄后停用ARB，其余14例患者均给予ACEI和(或)ARB降压治疗，未因不耐受而停药。其他口服降压药还包括钙通道阻滞药、β阻滞药以及α阻滞药等。2例(2/15)肾血管性高血压病患者给予血管介入治疗。4例(4/15)患者在外院或未排除其他原因所致的TMA之前曾间断予新鲜冰冻血浆输注。除2例(2/15)患者院外曾予糖皮质激素治疗，入院后渐减停外，余均未使用激素、免疫抑制药及丙种球蛋白。所有患者均未行血浆置换。全部患者均在血压开始控制后血小板和LDH迅速恢复，但贫血改善欠佳。15例患者出院时血压均≤160/100 mmHg，血小板恢复正常，LDH较就诊时明显降低。15例(15/15)患者未发生死亡病例，全部好转出院。12例肾替代患者仅有1例(1/12)脱离透析，其余继续院外规律血液透析或腹膜透析。

2.4 与同期经典TMA比较(表4)

恶性高血压病相关TMA患者就诊时Hb水平、PLT显著高于经典TMA患者，血浆置换比例、糖皮质激素比例显著低于经典TMA患者，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而两组患者发热、抽搐或意识障碍、肾损伤、肾替代治疗、死亡、好转出院、院外规律透析比例的比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨论

恶性高血压病是各级医院都可见的高血压急症，表现为血压急剧升高，舒张压≥130 mmHg，伴有眼底出血、渗出和(或)视乳头水肿及多器官系统受累，尤以肾受累突出[1]。本研究15例恶性高血压病引发TMA的患者年龄偏低，9例有高血压病史，但均未较好地监测和控制血压，故临床上应重视年轻高血压病患者的血压监控，并积极寻找继发因素。

表2 15例患者治疗前后部分实验室检查及血压

注：Hb，血红蛋白；PLT，血小板计数；LDH，乳酸脱氢酶；1 mmHg=0.133 kPa

表3 15例患者治疗和转归情况

表4 15例患者与同期12例经典TMA情况比较

注：TMA，血栓性微血管病；Hb，血红蛋白；PLT，血小板计数；a，2例院外给予糖皮质激素，入院后减停

TMA是一组急性临床病理综合征，临床上常表现为微血管性溶血贫血、血小板减少、发热、急性肾衰竭及神经系统症状。本研究3例患者出现发热，且均与感染明确相关，控制感染后热退。6例神经精神症状患者表现多以头痛、头晕等严重高血压病症状为主，但有1例短暂意识丧失和1例急性脑梗死，考虑与恶性高血压病的脑部并发症有关。全部患者肾功能受损，且大多需肾替代治疗，可见与经典TMA相比，恶性高血压病引起的TMA更多累及肾[3]，而发热和神经系统受累较少[4]。本研究患者只有3例进行了肾穿刺活检，这可能与本研究多数患者肾病变重、结构差及恶性高血压病患者穿刺易出血、风险大有关[5]。本研究患者是以临床诊断入选，故均有微血管性溶血性贫血和血小板减少，但溶血和贫血的表现均较轻，血小板减少也多为轻中度，且控制血压后血小板很快恢复正常，亦与经典的TMA不同。但本研究15例患者的贫血改善并不理想，考虑与肾功能受损所致的肾性贫血有关。TMA的发病机制比较复杂，不同病因其临床表现、治疗和预后也有很大不同。经典TMA的发病机制多与补体旁路途径的调节异常、血浆中ADAMTS13缺乏或受抑制等因素有关[6]，故血浆置换是其最重要的治疗手段。而恶性高血压病引发TMA是血压严重升高、肾素-血管紧张素系统(RAAS)激活等导致血管内皮直接受损所致，故控制血压为首要治疗，尤其是ACEI和ARB类药物的应用，可以降低RAAS活性，减少血管内皮损伤，有助于高血压肾功能的保护[7]。本研究15例患者仅4例进行了血浆输注，无行血浆置换患者，入院后也未予激素和免疫抑制剂治疗，而以控制血压、去除继发因素为主，患者全身症状很快得以控制。但本研究患者肾预后差，11例患者(11/15)进入院外规律透析治疗。推测部分患者高血压病长期未得到有效控制，发生TMA之前已发生不同程度的肾功能受损是肾预后差的原因之一。此外，既往研究显示，肾实质性疾病继发的恶性高血压病常合并严重肾小球病变，肾预后差[8]。原发性恶性高血压病引起的严重肾功能损伤可以脱离透析，但肾功能恢复相对较慢。本研究中6例患者无法区分高血压病因，给预后分析带来一定困难。总体肾预后需进一步坚持院外治疗，控制血压，尤其是ACEI、ARB类药物的应用，必要的患者辅以透析治疗，且肾科随访后再评估。将本研究患者与本院同期12例经典TMA患者相比较，两组患者都存在肾损伤，而发热和严重神经精神症状在经典TMA患者中更为常见。恶性高血压病相关TMA治疗以控制血压为主，而血浆置换和糖皮质激素是经典TMA的重要治疗手段。虽然经典TMA预后更差(死亡2/12)，但恶性高血压病相关TMA肾预后差。

近年来TMA在临床上并不少见，但由于其表现多样，病因复杂，常不能及时诊断而延误治疗。因此，提高对各型TMA的认识，有助于及时诊断，并针对性治疗。与经典TMA相比，恶性高血压病相关TMA以肾受累为主，微血管性溶血性贫血和血小板减少相对较轻，治疗以控制血压为主，无需血浆置换、激素及免疫抑制药治疗。经有效控制血压后，病情常可迅速缓解，但肾预后取决于高血压病类型及院外的坚持治疗，尤其是ACEI及ARB类药物的治疗，必要时予以透析。本研究样本量尚小，且部分患者恶性高血压病因不清，故进一步的研究需扩大样本量，以便分类调查并深入随访，以期更好地了解病因、疗效及预后的关系。

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Clinical analysis of 15 patients with thrombotic microangiopathy induced by malignant hypertension

YUJing，XIONGHui．

DepartmentofEmergency,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

Objective To explore clinical characteristics and treatment of the thrombotic microangiopathy (TMA) induced by malignant hypertension, and provide a better understanding of the disease. Methods The clinical manifestations, laboratory examinations, therapeutic methods and prognosis of 15 TMA patients induced by malignant hypertension were analyzed retrospectively. Results The clinical manifestations were characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and kidney injury. None of the patients required plasma exchange therapy. After antihypertensive treatment, all of 15 patients were discharged with improved clinical condition, remoglobin levels and platelet count. Conclusions The TMA induced by malignant hypertension is different from the classic TMA. Improving the understanding of TMA induced by malignant hypertension will contribute to early diagnosis and targeted treatment.

Malignant hypertension; Thrombotic microangiopathy

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.009

100034 北京，北京大学第一医院急诊科

R544.11

2016-11-25)