双倍剂量与标准剂量曲美他嗪对不稳定型心绞痛行经皮冠状动脉介入治疗患者围术期心肌保护作用的对比研究

翟东东 韩雅蕾 王蕾 马腾 陈传军 张萌

·临床研究·

双倍剂量与标准剂量曲美他嗪对不稳定型心绞痛行经皮冠状动脉介入治疗患者围术期心肌保护作用的对比研究

翟东东 韩雅蕾 王蕾 马腾 陈传军 张萌

目的 探讨双倍剂量与标准剂量曲美他嗪对不稳定型心绞痛行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者心肌保护作用的差异。方法 连续纳入2014年9月至2015年6月在航天中心医院行PCI的不稳定型心绞痛患者150例，随机分为试验组(术前24 h给予曲美他嗪40 mg，每日3次口服)和对照组(术前24 h给予曲美他嗪20 mg，每日3次口服)，均常规给予冠心病二级预防治疗。对比两组患者在PCI术后心绞痛发作及心电图变化情况，术前及术后12 h心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。结果 两组患者年龄、性别、体重指数、家族史、高脂血症、高血压病、吸烟、糖尿病、他汀类药物、硝酸酯类药物、血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ACEI/ARB)、β阻滞药使用情况及药物不良反应比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者病变部位、病变支数、靶血管置入支架数、平均支架长度及平均支架直径比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。PCI术前两组患者cTnI、Mb、 CK-MB及hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；PCI术后，试验组cTnI[(0.49±0.21)ng/ml比(1.50±0.58)ng/ml，P<0.001]及hs-CRP[(16.1±3.7)mg/L比(23.5±4.1)mg/L，P<0.001]水平显著低于对照组，差异均有统计学意义；而CK-MB及Mb有减低趋势，但两组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)；试验组术后1 d心绞痛及心电图ST-T改变的发生率较对照组有降低趋势，但两组间比较差异亦均无统计学意义(均P>0.05)。结论 对拟行PCI的不稳定型心绞痛患者，术前给予双倍剂量的曲美他嗪，能进一步增加心肌保护作用、减少PCI相关心肌损伤。

曲美他嗪； 经皮冠状动脉介入治疗； 心肌肌钙蛋白I； 高敏C反应蛋白

目前，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗不稳定型心绞痛最为有效的手段，但其本身能加重血管壁损伤和炎症反应，表现为术后肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)、肌钙蛋白等心肌损伤标志物升高[1]。通过心脏磁共振成像检查可观察到PCI术后不可逆小灶性心肌坏死。PCI围术期心肌损伤发生率高达30%～40%，而围术期心肌损伤是影响预后的一个重要因素[2]。因此，寻找有效的方法降低PCI术后心肌损伤程度能够改善患者预后。曲美他嗪是一种新型的代谢类抗心肌缺血药物，通过部分抑制游离脂肪酸的氧化，从而促进患者体内葡萄糖发生氧化，产生大量腺苷三磷酸，增强心肌收缩功能，直接对心肌细胞提供保护，不改变血流动力学，也不降低心率和血压。

Bonello等[3]发现术前给予负荷剂量曲美他嗪(顿服60 mg)使稳定型心绞痛患者PCI术后的心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTNI)水平较对照组显著降低。陈韵岱等[4]研究发现，术前给予标准剂量曲美他嗪(20 mg，每日3次)+负荷剂量曲美他嗪(顿服60 mg)的心绞痛患者，在PCI术中心绞痛发生率、心电图改变发生率显著低于未服用曲美他嗪的患者。而大剂量曲美他嗪(40 mg，每日3次)目前多应用于心力衰竭患者，能明显改善预后[5]。但对于不稳定型心绞痛患者，在标准治疗基础上，大剂量曲美他嗪在PCI围术期对心肌的保护作用及能否带来进一步获益的研究仍比较缺乏。

本研究通过对拟行PCI的不稳定型心绞痛患者术前给予大剂量或标准剂量曲美他嗪，比较两者对PCI围术期的心肌保护作用有何不同，旨在观察术前大剂量曲美他嗪能否带来进一步获益，以便更好地指导药物临床应用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2014年9月至2015年6月在航天中心医院心脏医学部住院行PCI的不稳定型心绞痛患者共150例，不稳定型心绞痛诊断标准符合2007年中华医学会心血管病学分会制定的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[6]。将150例患者采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组75例。所有患者均签署知情同意书。

1.2 入选标准与排除标准

入选标准：(1)不稳定型心绞痛患者；(2)年龄<75岁；(3)存在客观的心肌缺血证据，如心电图(静息、动态或负荷试验)出现典型性ST段改变，心肌核素或超声心动图检查显示心肌灌注缺损和(或)室壁运动异常等；(4)同意接受PCI；(5)同意参加本研究并签署知情同意书。

排除标准：(1)急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、合并心肌炎或瓣膜疾病的冠心病患者；(2)NYHA心功能分级为Ⅳ级或超声心动图示左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)<40%者；(3)需要行冠状动脉旁路移植术的患者；(4)已知对研究药物过敏的患者；(5)患有恶性肿瘤、严重肝肾功能衰竭、呼吸功能衰竭或其他一些研究者认为不能入组的疾病(包括癫痫)；(6)合并严重短期进展性疾病的患者。1.3 研究方法

150例患者均接受常规双联抗血小板聚集、抗凝、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB)、β阻滞药或钙通道阻滞药等治疗。试验组患者在进行PCI术前24 h开始口服曲美他嗪(盐酸曲美他唪片，20 mg/片，商品名万爽力，美国施维雅公司生产)40 mg、每日3次；对照组患者在进行PCI术前24 h开始口服曲美他嗪20 mg、每日3次。主要研究终点为两组患者术前及术后12 h cTnI、肌红蛋白(myoglobin,Mb)、CK-MB、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平变化；次要终点为患者PCI术后1 d内，心绞痛发作及心电图变化发生率，上腹部不适、眩晕等不适反应的发生情况。其中cTnI、Mb、CK-MB的浓度采用美国Beckman公司的DSI800仪器及cTNI、Mb、 CK-MB试剂盒，血清hs-CRP的浓度采用美国Beckman公司的5811生化分析仪检测，试剂采用日本积水医疗株式会社试剂盒。心电图仪器采用GE公司MAC1200 ST型心电图机。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况比较

所有患者均完成本研究，两组患者年龄、性别、体重指数、家族史、高脂血症、高血压病、吸烟、糖尿病、他汀类、硝酸酯类、ACEI/ARB、β阻滞药及药物不良反应比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。试验组有3例出现上腹部烧灼感、2例出现眩晕，对照组2例出现上腹部不适。

表1 两组患者基线资料比较

注：ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

2.2 手术情况

所有患者均成功完成了冠状动脉造影及支架置入术。两组患者病变部位、病变支数、靶血管平均置入支架数、平均支架长度及平均支架直径比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。

表2 两组患者靶血管病变情况及支架置入情况

2.3 患者术前、术后观察指标比较

PCI术前，两组患者cTnI、Mb、 CK-MB及hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。PCI术后，试验组cTnI[(0.49±0.21)ng/ml比(1.50±0.58)ng/ml，P<0.001]及hs-CRP[(16.1±3.7)mg/L比(23.5±4.1)mg/L，P<0.001]水平显著低于对照组，差异均有统计学意义；而CK-MB及Mb有减低趋势，但两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05，表3)。试验组术后1 d心绞痛及心电图ST-T改变的发生率较对照组有降低趋势，但两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05，表3)。

表3 两组患者术前、术后观察指标比较

注：cTnI，心肌肌钙蛋白I；Mb，肌红蛋白；CK-MB，肌酸激酶同工酶；hs-CRP，高敏C反应蛋白

3 讨论

PCI术后心肌损伤发生率较高，部分患者未出现临床症状或心电图异常，在临床上易被忽视[7]。早期研究认为PCI术后心肌损伤并不提示预后不良，然而近年来的长期随访研究显示，PCI术后心肌损伤标志物升高的患者较未升高的患者死亡率及心脏事件再发生率明显升高[8-9]。目前，PCI术后心肌损伤发生机制主要与下述原因有关：(1)PCI术中被扩张的冠状动脉狭窄及其邻近侧支短暂性闭塞、冠状动脉痉挛[10]；(2)由多次球囊扩张、单次球囊扩张时间过长及扩张压力过高导致暂时性冠状动脉供血与心肌代谢失衡，引起心肌缺血、缺氧，导致心肌微小损伤[11]；(3)病变处血栓及内膜夹层形成，引起血管完全或次完全闭塞，这种情况在单纯球囊扩张时代较常见，随着支架的广泛应用其发生率显著下降；(4)PCI术中在血管内出现微颗粒，如斑块微颗粒、血管内纤维物质的碎屑、血凝块及胆固醇结晶等，导致血管微栓塞或微循环障碍[12]。总之，PCI术中的局部缺血及微循环障碍是PCI术后心肌损伤的主要原因，若能在PCI术前予以一定的药物干预，改善心肌微循环，减少缺血心肌的损伤，从而改善患者的预后。

曲美他嗪可以通过抑制缺血时脂肪酸氧化、促进葡萄糖的利用、提高心肌细胞产生能量的效率，从而改善心功能。国内外相关研究结果表明，PCI术前应用曲美他嗪能显著降低患者术后cTnI水平，减少术后心肌损伤[3,13-14]。本研究结果显示，与对照组相比，试验组患者PCI术后cTnI升高水平较低，而两组患者PCI术后CK-MB、Mb水平升高的差异无统计学意义，这可能是PCI术后心肌损伤标志物的不同特性造成的，cTnI较CK-MB、Mb更敏感和更具特异性[15]。通过本研究发现，患者PCI术前在应用曲美他嗪的基础上加大曲美他嗪的用量能进一步减少PCI相关的心肌损伤。

本研究还发现，PCI术前给予曲美他嗪在有效减少术后心肌损伤的同时，炎性指标hs-CRP的水平也得到抑制。hs-CRP是一种反映各种急慢性炎症的指标蛋白。而冠状动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。炎症在动脉粥样硬化斑块的发生、发展过程中具有重要作用，且参与冠状动脉介入术后再狭窄和各种急、慢性并发症的发生[16-18]。PCI术可导致不稳定斑块破裂，不但激活局部的T淋巴细胞，还可以促进外周血淋巴细胞明显激活和氧化应激标志物水平显著升高，从而导致炎性因子水平升高，促进心肌局部炎症的发展，最终导致心肌损伤。曲美他嗪可以减少局部缺血心肌中性粒细胞聚集，减轻局部炎性反应，同时能改善心肌能量代谢，抑制氧自由基的产生，抑制炎性反应，对心肌有保护作用[19-20]。因此，患者PCI术前在应用曲美他嗪的基础上加大曲美他嗪的用量能进一步减少PCI相关的炎症反应，从而更好地保护心肌。

曲美他嗪的主要不良反应包括上腹部烧灼感、乏力、眩晕、肌肉痉挛、劳累后不适、便秘、食欲增加等[21]。本研究发现，大剂量的曲美他嗪并未增加不良反应的发生率。

综上所述，PCI可以引起体内的炎性反应和心肌细胞损伤，而曲美他嗪可以减轻炎性反应、改善心肌能量代谢，从而保护心肌细胞、减少围术期心肌损伤。PCI术前应用双倍剂量曲美他嗪，能进一步增加心肌保护作用、减少PCI相关心肌损伤。但本研究样本量较小，未进行长期随访，试验结果有一定局限性，且PCI术后长期服用曲美他嗪是否会有更大获益尚需进一步研究验证。

[1] Gibson CM,Pride YB,Hochberg CP,et al.Effects of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronany intervention for acute coronany syndrome. PCI-PROVE IT：A PROVE IT-TIMI 22(pravastatin or atorvastatin evaluatin and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22) substudy.J Am Coll Cardiol, 2009, 54(24):2290-2295.

[2] Quiles J, Roy D, Gaze D, et al. Relation of ischemia modified aibumin(IMA)levels following elective angioplasty for stable angina pectoris to duration of balloon-induced myocardial ischemia．Am J Cardiol,2003,92(3)：322-324.

[3] Bonello L, Sbragia P, Amabile N,et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart,2007,93(6):703-707.

[4] 陈韵岱，赵立坤，田峰，等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用．中华内科杂志，2010，49(6)：473-476．

[5] 冯海明, 江隆福，王虹，等. 大剂量曲美他嗪治疗缺血性心肌病顽固性心力衰竭的疗效观察.心脑血管病防治，2011,11(5):403-405.

[6] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南．中华心血管病杂志，2007，35(4)：295-304．

[7] Thygesen K, Alpert JS,White HD．Universal definition of myocardial infarction．J Am Coll Cardiol,2007,50(22):2173-2195．

[8] Cantor WJ, Newby LK, Christenson RH,et al. Prognostic significance of elevated troponin I after percutaneous coronary intervention．J Am Coll Cardiol,2002,39(11):1738-1744．

[9] Brener SJ, Ellis SG, Schneider J,et al.Frequency and long-term impact of myonecrosis after coronary stenting．Eur Heart J,2002,23(11):869-876.

[10] Abdelmeguid AE, Whitlow PL，Sapp SK, et al．Long-term outcome of transient, uncomplicated in-laboratory coronary artery closure．Circulation，1995，91(11)：2733-2741.

[11] Bertinchant JP, Polge A, Ledermann B, et al．Relation of minor cardiac troponin I elevation to late cardiac events after uncomplicated elective successful percutaneous transluminal coronary angioplasty for angina pectoris. Am J Cardiol, 1999,84(1):51-57.

[12] Grube E, Gerckens U，Yeung AC,et al．Prevention of distal embolization during coronary angioplasty in saphenous vein grafts and native vessels using porous filter protection. Circulation, 2001,104(20):2436-2441.

[13] 张峰，陈欣，张淑翼，等．早期服用曲美他嗪对PCI围手术期心肌的保护作用．新医学，2014，45(1)：38-41．

[14] 陈涵，王江友，尚小珂，等.阿托伐他汀联合曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗围术期心肌损伤及炎性因子的影响.中国介入心脏病学杂志，2014,22(11)：689-692.

[15] Novack V, Pencina M，Cohen DJ,et al．Troponin criteria for myocardial infarction after percutaneous coronary intervention. Arch Intern Med, 2012,172(6):502-508.

[16] 李建勇，胡大一．CRP与心血管疾病．中国心血管病研究，2005，3(5)：388-391．

[17] Dibra A, Mehilli J, Braun S, et al. Inflammatory response after intervention assessed by serial C-reactive protein measurements correlates with restenosis in patients treated with coronary stenting. Am Heart J, 2005, 150(2): 344-350.

[18] 张东凤，吕树铮，宋现涛.炎性因子与轻中度冠状动脉狭窄患者板块形态学特征的相关性研究.中国介入心脏病学杂志，2016,24(10)：569-574.

[19] Faure JP, Baumert H, Han Z, et al．Evidence for a protective role of trimetazidine during cold ischemia: targeting inflammation and nephron mass. Biochem Pharmacol, 2003,66(11):2241-2250.

[20] Calvert PA, Liew TV, Gorenne I, et al．Leukocyte telomere length is associated with high-risk plaques on virtual histology intravascular ultrasound and increased proinflammatory activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011,31(9):2157-2164.

[21] Manchanda SC, Krishnaswami S．Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart,1997,78(4):353-357.

Comparison of double versus standard dose trimetazidine on myocardial protection in patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary intervention

ZHAIDong-dong,HANYa-lei，WANGLei，MATeng，CHENChuan-jun，ZHANGMeng.

DepartmentofCardiology，AerospaceCentralHospital,Beijing100049,China

Correspondingauthor：ZHANGMeng,Email:mengzhangmd@126.com

Objective To compare the protective effect of double dose trimetazidine versus standard dose in patients with unstable angina and received PCI. Methods From September 2014 to June 2015,150 unstable angina pectoris patients who underwent PCI in our hospital were enrolled in this study．All the patients were randomized into two groups：the study group (patients given trimetazidine 40 mg tid 24 hours before operation) and the control group (patients given trimetazidine 20 mg tid 24 hours before operation). All patients received standard secondary prevention therapies of coronary heart disease. Comparison in the rates of angina pectoris attacks, ECG changes after PCI, levels of cardiac troponin I (cTnI), myoglobin (Mb), creatine kinase isoenzyme (CK-MB) and hs-CRP before and 12 hours after PCI was investigated between the 2 groups. Results Baseline data were comparable in the 2 groups. Rates of adverse drug reaction were lower in the control group, but the difference was not statistically significant (6.7%vs. 2.7%,P=0.439). There was no statistical difference between the two groups before PCI in terms of levels of cTNI and hs-CRP but was significantly lowered in the study group after PCI as compared to the control (bothP<0.05 after PCI). The levels of CK-MB and Mb in the study group were lower than those in the control group after PCI, but the difference was not statistically significant. The rates of angina pectoris attacks and the changes in ST-T were less in the study group as compared to the control group without statistical significance. Conclusions Unstable angina pectoris patients receiving double dose of trimetazidine before PCI may enhance myocardial protection and reduce PCI related myocardial injury.

Trimetazidine； Percutaneous coronary intervention； Cardiac troponin I； High-sensitivity C-reactive protein

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.004

首都卫生发展科研专项项目(首发2011-6031-02)

100049 北京，航天中心医院心脏医学部

张萌，Email: mengzhangmd@126.com

R541.4

2016-10-14)