青年原发性肝癌致非胰岛细胞肿瘤性低血糖1例并文献复习

莫泽纬，冯清春，陈道雄

(1.海南省人民医院内分泌科，海口 570311；2.海南省海口市第三人民医院神经内科 571100)

·短篇及病例报道·

青年原发性肝癌致非胰岛细胞肿瘤性低血糖1例并文献复习

莫泽纬1，冯清春2，陈道雄1

(1.海南省人民医院内分泌科，海口 570311；2.海南省海口市第三人民医院神经内科 571100)

低血糖症是多病因引起的血糖浓度过低，以交感神经兴奋和脑功能障碍为主要特征的综合征。胰腺外肿瘤诱发的低血糖症称为非胰岛细胞肿瘤性低血糖(non-islet cell tumor hypoglycemia,NICTH)，临床上NICTH并不常见，部分肿瘤患者以顽固性低血糖为肿瘤首发表现，临床医师对于此类患者低血糖的病因认识不足,易造成误诊、漏诊[1]。本文报道1例以顽固性低血糖为首发表现的青年原发性肝癌致NICTH患者的临床表现、诊治经过，并结合相关文献进行分析讨论。

1 临床资料

患者，男，34岁，因“反复饥饿感、乏力1个月，神志不清0.5 h”于2015年3月13日入院。患者入院前1个月反复出现饥饿感、乏力，多于夜间发作，每日发作2～5次，进食后10余分钟症状缓解，无伴大汗、心悸、头晕，无神志不清、精神异常。入院0.5 h前，于凌晨睡眠中突发神志不清、惊声尖叫、烦躁不安，由家人送至本院急诊科，查指尖血糖0.7 mmol/L,同时查静脉血浆葡萄糖0.6 mmol/L,诊断“低血糖昏迷”，给予静脉注射50%葡萄糖60 mL，5 min后患者症状完全缓解，复查指尖血糖3.0 mmol/L，给予持续静脉滴注5%葡萄糖后入住本科。起病以来有食欲缺乏，上腹胀。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史16年，慢性胃炎史1年，否认糖尿病、甲状腺疾病及曾服用降血糖、抗甲亢药物，否认嗜酒史。入院查体：体温36.4 ℃，脉搏64次/分，呼吸20次/分，血压116/74 mm Hg。神志清楚，对答切题，皮肤黏膜无黄染,未见肝掌和蜘蛛痣。心肺听诊无异常。腹平软，右肋下4 cm可触及肝脏，质韧，无压痛，肝区有叩痛，左肋下1 cm可触及脾脏，质韧，无压痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。四肢肌力5级，病理反射未引出。辅助检查：入院时查血浆葡萄糖1.8 mmol/L，同时查胰岛素小于0.19 μU/mL(正常参考值2.45～10.06 μU/mL)，C-肽0.018 nmol/L(正常参考值0.25～0.6 nmol/L)。2013年3月14日血浆葡萄糖2.62 mmol/L，同时查胰岛素0.29 μU/mL L，C-肽0.057 nmol/L；糖化血红蛋白5.1%；HBV血清学标志物：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBcAb(+)；HBV-DNA 4.1×105/mL；肝功能：总蛋白 62.0 g/L、清蛋白 28.3 g/L、总胆红素32.00 μmol/L、直接胆红素19.90 μmol/L、丙氨酸转氨酶(ALT) 62.2 U/L、天冬氨酸转氨酶(AST)312.5 U/L、谷氨酰转肽酶(GGT)508.0 U/L；糖链抗原(CA)199 150.42 U/mL(正常参考值小于35 U/mL)，甲胎蛋白(AFP)133.47 ng/mL(正常参考值小于20 ng/mL)，CA125 104.47 U/mL(正常参考值小于35 U/mL)；血肾功能、血氨、胰岛素抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)、皮质醇节律、ACTH节律和甲状腺功能均正常。上腹部CT平扫+增强示：肝右叶多发占位(最大截面积15.2 cm×12.1 cm)，考虑肝癌并门脉癌栓，胆囊炎，肝硬化，脾大，腹腔多发淋巴结肿大，少许腹水，胰腺未见异常。胸片、头颅CT检查均正常。住院诊断：(1)非胰岛细胞肿瘤性低血糖；(2)原发性肝癌；(3)慢性乙型病毒性肝炎；(4)肝硬化。患者住院期间仍反复发生低血糖，发作间隔1～4 h不等，多于夜间或凌晨出现，血糖波动于1.3～2.7 mmol/L，仅有饥饿感表现，给予持续静脉用10%葡萄糖维持血糖，供糖量达310～450 g/d，血糖维持于2.6～8.0 mmol/L，3月19日患者胃纳好转，减少静脉供糖用量，加用口服葡萄糖，3月23日停用静脉供糖，给予高碳水化合物饮食，夜间加餐2～3次，同时每3小时给予无水葡萄糖粉30 g(温开水冲服)，血糖维持于3.0～6.0 mmol/L，3月25日患者及家属因考虑疾病预后差而自动出院。出院后患者继续高碳水化合物饮食，口服无水葡萄糖粉240～300 g/d，指尖血糖波动于1.2～3.2 mmol/L。出院1个月余时出现胃纳差加重、上腹痛、高热、昏迷，于4月29日在家中死亡。

2 讨 论

低血糖症是内分泌常见急症，青年患者低血糖少见，本例患者低血糖表现为脑功能障碍导致的神志改变、精神异常，容易误诊为脑炎、癔症、脑血管意外、中毒等疾病，临床医生应提高对低血糖症的认识，常规检测血糖。临床上以药物性低血糖多见，其他原因为肿瘤、营养不良、胰岛素拮抗激素缺乏、自身免疫性疾病、全身严重疾病等。Nadler于1929年首次报道低血糖与原发性肝癌相关，此后陆续报道多种类型的胰腺外肿瘤诱发的低血糖症，提出NICTH的概念。NICTH多见于间质组织肿瘤、上皮组织肿瘤，间质组织肿瘤中常见为间质瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤，上皮肿瘤中最常见为肝细胞癌，其他有肺癌、胃部和胰腺外分泌肿瘤[2]。原发性肝癌导致的低血糖发生率为4%～27%，约23%的NICTH为肝癌所致，低血糖主要见于肝癌晚期[3]。NICTH的发病机制主要为：肿瘤产生过多的IGF-Ⅱ和大IGF-Ⅱ：IGF-Ⅱ结构上与胰岛素原具有同源性，可与IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体和胰岛素受体结合，发挥内源性胰岛素样效应。正常情况下,血清中70%～80%的IGF-Ⅱ以IGF-Ⅱ-胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-酸不稳定亚单位(ALs)三元复合物形式存在，二元复合物IGF-Ⅱ-IGFBP占20%～30%，游离IGF-Ⅱ不足1%。IGF-Ⅱ三元复合物由于相对分子质量大难以穿过血管壁，能阻断游离IGF-Ⅱ和IGF-Ⅱ二元复合物发挥内源性胰岛素样作用。此外，NICTH患者前体IGF-Ⅱ转化异常，生成大量大IGF-Ⅱ，大IGF-Ⅱ更容易穿过血管内皮，进入组织间隙，作用于胰岛素受体和(或)IGF-Ⅱ受体，发挥显著降低血糖作用[4-5]。IGF-Ⅱ还可抑制垂体GH的分泌,从而抑制肝脏IGF-Ⅰ，GH作为一种升糖激素,其水平降低也造成机体对低血糖的拮抗能力下降[6]。

NICTH临床特征和诊断要点为：(1)多发于中老年人；(2)67%为恶性肿瘤[7]；(3)肿瘤体积大，70%的肿瘤直径大于10 cm[8]；(4)48%的肿瘤以低血糖为首发表现[8]；(5)低血糖多发生在空腹、夜间[6,9]，伴胰岛素和C肽水平降低(胰岛素小于3 μU/mL,胰岛素原小于5 pmol/L,C-肽小于0.2 nmol/L)[10]；(6)大IGF-Ⅱ升高，IGF-Ⅱ正常或升高，IGF-Ⅰ降低，IGF-Ⅱ与IGF-Ⅰ比值大于或等于10[4,6-7]；(7)治疗肿瘤病变后低血糖程度减轻或缓解[3,6,11]；(8)排除其他原因导致的低血糖症。本例患者无糖尿病和使用降血糖药物史，胰岛素相关抗体、甲状腺激素和皮质醇节律均正常，可排除最常见的药物性低血糖及胰岛素自身免疫综合征、甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症等内分泌疾病导致的低血糖。患者有慢性乙肝病史，低血糖多发生在夜间、凌晨，两次低血糖时查胰岛素、C肽均明显低下，CT提示：肝肿瘤直径大于10 cm、门脉癌栓，未发现胰腺肿瘤，排除胰岛素瘤所致低血糖，故诊断为NICTH，原发性肝癌所致。本例与国内的病例报道类似[1,9]，因实验室条件有限，均未测定IGF-Ⅱ、大IGF-Ⅱ和IGF-Ⅰ。患者腹痛、腹胀、纳差、黄疸等肝癌表现不明显，在用大量葡萄糖治疗后仍反复发作低血糖，以顽固性低血糖为肝癌的首发表现，与李筠竹等[9]报道类似。因肝肿瘤体积大，消耗大量葡萄糖，肝功能严重受损，肝糖原合成和储备减少，糖异生减少，故患者更易出现顽固的、严重低血糖[1]。本例患者低血糖发作时交感神经兴奋的表现不明显，常为未察觉的低血糖，与患者长期低血糖导致交感神经功能受损相关。

大多数患者给予静脉用葡萄糖治疗可缓解低血糖，顽固性低血糖少见，本例患者甚至每日供糖310～450 g才能维持正常血糖[9]。肝肿瘤切除是缓解低血糖的有效方法，其他治疗方法有乙醇注射的细胞缩减术、经肝动脉化疗栓塞术、全身化疗、糖皮质激素、重组人生长激素(rhGH)、胰高血糖素、奥曲肽等。Sharma等[4]给1例肝癌患者口服泼尼松40 mg/d联合每3～4小时1次的高碳水化合物饮食可维持血糖于正常水平。Bourcigaux等[5]报道，给予NITCH患者小剂量泼尼松 (10 mg/d或0.15 mg·kg-1·d-1)联合小剂量rhGH(1.0 mg/d或 0.016 mg·kg-1·d-1)治疗能有效缓解低血糖且未发现严重不良反应。因糖皮质激素不仅能促进胰高血糖素的分泌合成、促进糖异生，还可以增强IGFBP-3与ALs的结合，rhGH可以提升IGFBP-3和ALS浓度，这些均可以促进IGF-Ⅱ三元复合物的合成并抑制大IGF-Ⅱ生成[4-5]。然而，Tsai等[3]研究却表明，即使应用可的松60～200 mg/d，或用地塞米松、泼尼松等糖皮质激素治疗，虽然短期内可减少低血糖发作次数，但停药后低血糖再次发作频繁。本例患者由于处于肿瘤晚期，已无手术指征，不能耐受经肝动脉化疗栓塞术及全身化疗，机体免疫力差，考虑到糖皮质激素有诱发消化性胃溃疡、消化道出血、严重感染、治疗疗效不确切等风险，而rhGH较昂贵、胰高血糖素不易获得，故这些药物均未用于治疗此例患者。

总而言之，即使是青年患者，以脑功能障碍为表现的顽固性低血糖症可为某些肿瘤的首发表现，排除常见的低血糖病因后应考虑NITCH，进一步寻找肿瘤病灶。对于有慢性乙型肝炎或丙肝病史，合并顽固性低血糖、低胰岛素分泌患者，应警惕肝癌导致的NITCH。顽固性低血糖是肝癌患者终末期表现，肿瘤本身和低血糖治疗难度均加大。本例患者在发现肝癌后1个月余死亡，邓国荣等[1]报道，即使行肝肿瘤切除术后，低血糖组患者生存期3～24个月，术后1、2、3年总体生存率分别为50.0%、15.4%、0.0%，明显低于血糖正常组的患者，显示肝癌合并低血糖患者生存预后差。对于有低血糖倾向的肝癌患者，在治疗肿瘤病变基础上需加强血糖监测，防治低血糖，防止患者死于顽固的、严重低血糖，尽可能延长患者生存期。

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莫泽纬(1978-)，副主任医师，硕士，主要从事内分泌代谢病研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.053

R589.1

C

1671-8348(2017)11-1582-03

2016-11-18

2017-01-15)