正五聚体蛋白-3与心力衰竭的研究进展

孙宏超，金凤表，侯维娜，李 博，侯瑞田△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院心脏内科）

综述讲座

正五聚体蛋白-3与心力衰竭的研究进展

孙宏超1，金凤表2，侯维娜2，李 博2，侯瑞田2△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院心脏内科）

正五聚体蛋白-3；心力衰竭；生物标志物；预后

心力衰竭是缺血性心肌病、高血压病、扩张型心肌病、心脏瓣膜病等多种疾病引起的心脏结构和功能改变，最终导致组织、器官等血液灌注不足，是一种预后极差的常见疾病[1]。研究表明，我国成年人心力衰竭患病率为0.9%，即35-74岁成年人中约有400万心力衰竭患者。在过去的40年内，虽然医疗水平有着显著的提升，但是由于心力衰竭导致的死亡增加了3倍，在有症状的心衰患者中，5年的病死率接近50%，在NYHA心功能Ⅳ级的心力衰竭患者中，1年的病死率竟高达50%，这也说明心力衰竭患者的预后甚至比肿瘤还要差[2]。心力衰竭已经成为心血管疾病患者住院和死亡的主要原因，预计在2015-2025年间，因心力衰竭产生的医疗费用也会急剧增加。因此，加强心力衰竭的相关研究，为心力衰竭患者提供早期诊断、及时有效的治疗措施，缓解心力衰竭患者症状，减少再住院，降低死亡率是当前极为重要的任务。最新研究表明，PTX-3作为一种炎症因子，在心力衰竭发生、发展的进程中发挥着重要的作用，其血清水平的升高可为心衰患者提供重要的诊断依据及预后信息。为此,就PTX-3的特性及其与心力衰竭的相关研究进展作一简要综述。

1 PTX-3概述

1.1 PTX-3的结构特点 正五聚体蛋白家族（PTXs）是一个参与免疫应答和炎症反应过程的高度保守多功能模式识别蛋白超家族。正五聚体蛋白的主要结构分为短正五聚体蛋白和长正五聚体蛋白两种，其中正短五聚体蛋白包括血清淀粉样蛋白P（SAP）和C-反应蛋白（CRP），它们的分子量大约是25KD，主要在肝脏中产生。PTX-3是长正五聚体蛋白的主要成员之一，20世纪90年代初,通过白细胞介素-1（IL-1）、成纤维细胞、肿瘤坏死因子（TNF）刺激内皮细胞产生。PTX-3是标准的长正五聚体蛋白，由382个氨基酸组成，含17个氨基酸组成的信号肽，相对分子质量为40-50KD，因其N端有特异性的结构区域而不同于短正五聚体蛋白。人类的PTX-3基因位于第3号染色体带q25区内，包含三个外显子和两个内显子：前两个外显子编码信号肽和PTX-3的N端结构域，第三个编码PTX-3的C端结构域，这些基因序列具有高度的保守性。成熟的PTX-3主要由一个45kD形式的单体组成，由表观分子量为440KD的多聚体组成[3]。C末端结构域的N端糖基化位点有助于PTX-3与多种配体结合，通过改变糖基化状态来调节PTX-3与配体结合的活性[4]。

1.2 PTX-3的表达分布及生物学特性 当PTX-3受到白细

胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、TRL激动剂、微生物结构分子（包括脂多糖、脂阿拉伯甘露聚糖、外膜蛋白、肽聚糖和氧化脂质）等多种炎症信号的刺激时[5]，内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞（SMC）、脂肪细胞、肾小球系膜细胞和滑膜细胞等多种类型的细胞均可产生PTX-3。虽然中性粒细胞中没有表达PTX-3的信使RNA， 但是这些蛋白储存在特定的颗粒中，当受到微生物或者TLR激动剂刺激时会释放出来[6]，发挥组织修复和重构作用。

研究证实，在炎症反应状态下，糖皮质激素能够诱导成纤维细胞加强PTX-3的合成[7]，高密度脂蛋白能够诱导内皮细胞增加PTX-3的表达[8]，从而对心血管产生一定的保护作用。PTX-3还可以结合凋亡细胞，从而增强C1q和C3在细胞表面的沉积作用，来促进凋亡细胞的清除[11,12]。当在液相时，PTX-3与C1q相互作用，抑制凋亡细胞的沉积，以及由树突状细胞和吞噬细胞产生的吞噬作用[13]。PTX-3还可以调节补体激活的经典途径和外源凝集素途径，PTX-3最具特征的配体是经典补体系统C1q的第一个部分[12]，PTX-3与炎症介质相互作用，导致经典的补体级联反应激活。相反，当它们之间的相互作用出现在液相时，通过竞争性阻断相关位点而起到抑制作用[12]。PTX-3和胶原凝集素、甘露糖结合凝集素相互作用，会促进外源凝集素依赖的补体途径激活，有利于补体沉积到烟曲霉分生孢子和多形核白细胞吞噬白色念珠菌[14,15]。目前已证实PTX-3通过改变糖基化状态可调节补体活性，通过去糖基化或者去唾液酸会提高PTX-3和C1q的结合能力，参与炎症反应、免疫防御、动脉粥样硬化和受损的心肌细胞凋亡[12]。在TNF-α、IL-6等炎症因子刺激下，内皮细胞、平滑肌细胞、受损心肌细胞等生成的PTX-3，可反应局部血管的炎症状态，也可结合成纤维细胞生长因子-2和胞外基质蛋白-6，参与血管发生与修复、内膜增生及心室重构[18,19]，与心力衰竭的发生、发展密切相关。

2 PTX-3与心力衰竭的相关研究

2.1 实验研究 自从研究证实PTX-3能够促进成纤维细胞增殖、胶原沉积和心室重构，PTX-3在心力衰竭的病理生理进程中所起的作用已经受到广泛的关注。Suzuki等[20]通过构建PTX-3基因敲除的小鼠模型和高度表达PTX-3的转基因小鼠模型，并对两组模型的小鼠及正常对照组小鼠行主动脉缩窄术，发现PTX-3高度表达的小鼠结缔组织生长因子和白细胞介素-6（IL-6）的表达水平较对照组小鼠明显增多，心肌纤维化、心室重构及左心室功能障碍的程度也显著加重；PTX-3基因敲除的小鼠与对照组小鼠比较，结缔组织生长因子和IL-6的生成减少，且心肌纤维化、心室重构及左心室功能障碍的程度也明显减轻。这表明增加心脏后负荷后，PTX-3能够促进心肌纤维化及心室重构，在心力衰竭的发病机制中起着重要的作用。

2.2 临床研究 虽然目前医疗水平已有明显的提升，但是心力衰竭患者的再住院率及死亡率仍较高，因此，加强对心力衰竭患者的早期诊断、危险分层及评估预后，及时给予合理、有效的治疗，减少不良心血管事件发生，仍是当今面临的主要难题。临床研究已证实，心力衰竭患者血清PTX-3的表达水平是明显上升的。Suzuki等[21]对196例心力衰竭患者和60例非心力衰竭患者研究发现，心力衰竭患者血清PTX-3水平显著升高，且随着NYHA心功能分级的增加，血清PTX-3水平亦增高，证实PTX-3参与了心衰的发生、发展，为心力衰竭患者的危险分层提供了重要的信息。Duran等[22]研究了59例慢性心力衰竭患者（男22例、女37例）和23例健康人血清PTX-3、CRP水平，发现心力衰竭患者血清PTX-3、CRP水平均显著高于健康人，随着NYHA心功能分级增加，血清PTX-3和CRP水平亦升高（P＜0.01），血清PTX-3水平与CRP水平呈正相关（r=0.369，P=0.004）；血清PTX-3诊断慢性心力衰竭的ROC曲线下面积（AUC）为0.928（P=0.001），血清CRP诊断慢性心力衰竭的ROC曲线下面积为0.834（P=0.001）,心力衰竭患者血清PTX-3水平明显升高，证实其可用于心力衰竭的诊断及危险分层。Matsubara等[23]分析了171例正常人和82例射血分数保留、70例射血分数降低的心力衰竭患者外周血清中PTX-3的水平，发现随着心功能的降低，血清PTX-3水平呈逐渐升高趋势， 是一个独立于超敏C反应蛋白、TNF-α、IL-6的炎症标志物。与此同时，还发现PTX-3是在左心室舒张功能障碍患者的冠脉循环中产生的，是与未发生心力衰竭患者出现左心室舒张功能障碍独立相关的标志物，不受年龄、性别、体重指数和肾小球滤过率、高血压等影响。由此证实，PTX-3是一个对左心室舒张功能障碍有价值的炎症标志物，也表明无症状心力衰竭患者血清中PTX-3的表达水平增加，有利于对无症状心力衰竭的早期诊断，并及时给予合理的治疗措施，从而延缓或阻断心力衰竭的恶化，降低心力衰竭患者的再住院率及死亡率。另一研究表明[24]，PTX-3作为一种新的炎症标志物，在评估心力衰竭患者的预后方面也体现出了较高的价值。在两项大的、独立的临床研究中发现，PTX-3与CRP、NT-proBNP有相对较弱的相关性，但仍具有统计学意义（r分别为0.22、0.35，P＜0.0001），血清PTX-3水平随着NYHA心功能分级增加、左心室射血分数降低而升高；PTX-3基线水平升高与心力衰竭患者全因死亡率和再住院率升高密切相关,对CRP和NT-proBNP加以校正，3个月后的PTX-3水平改变与不良事件仍显著相关。Matsubara等[25]前瞻性研究360例射血分数稳定的心力衰竭患者血清PTX-3、超敏C反应蛋白和B型脑钠肽前体水平，并进行了平均30个月的随访，其中106例患者发生了心血管事件，发现血清PTX-3水平升高（＞3.0ng/ml）的患者更容易发生心血管事件。经多变量Cox比例风险分析显示，PTX-3（危险比1.16,95%CI 1.05-1.27,P＜0.01）和B型脑钠肽前体（危险比1.08,95%CI 1.03-1.14,P＜0.001）对预测心血管事件均有显著的意义，而超敏C反应蛋白则不能。Suzuki等[21]也证实，PTX-3是心力衰竭患者发生心血管事件的独立预测因子。

3 结语

综上所述，心力衰竭患者血清中PTX-3的表达水平显著上升，与心力衰竭发生、发展的进程密切相关，可作为心力衰竭早期诊断、危险分层及评估预后的一个重要的生物标志物进行更加深入的研究。从已得到的研究数据中也表明，PTX-3可能作为一个潜在的靶点用于指导临床治疗。

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1004-6879（2017）05-0419-03

2016-08-29）

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