烧伤创面脓毒症的防治对策

吴田田，童亚林，姚咏明

·讲 座·

烧伤创面脓毒症的防治对策

吴田田，童亚林，姚咏明

烧创伤破坏皮肤连续性及完整性，影响机体免疫反应，甚至诱导免疫抑制。感染是重度烧伤患者常见、严重甚至致死的并发症。创面脓毒症是创面严重感染导致的全身性炎症反应，是烧伤患者主要死因之一。创面脓毒症的治疗重在预防。对创面及时、有效的处置是防治创面脓毒症的基础及关键。在传统抗感染治疗策略基础上，探索抗感染治疗的新方向、新制剂对于缓解抗菌药物耐药、改善创面脓毒症患者预后具有重要意义。针对创面脓毒症病原菌的免疫治疗亦具有广阔的临床应用前景。

烧伤； 创伤； 创面脓毒症； 预防； 治疗

皮肤是机体的第一道防线，也是最重要的免疫防御途径之一。烧创伤破坏皮肤连续性及完整性，进而影响固有免疫以及适应性免疫反应，甚至诱导免疫抑制，增加机体对致病原的易感性，烧创伤也为细菌的定植及入侵提供适合的环境。感染是烧伤患者最常见的并发症之一。严重烧伤死亡率为5%～15%，最主要致死因素是脓毒症(26%)。多种途径可导致全身感染，其中经皮肤创面感染是主要途径。创面脓毒症导致全身性炎症反应，同时常伴随脏器功能障碍，是烧伤患者主要死因之一。在多种致病原中，铜绿假单胞菌是最重要的致病菌，与创面脓毒症甚至创伤后病死率密切相关。近年来，随着大量医疗资源的投入，烧伤救治专科中心相继成立，严重烧伤患者转归及预后获得明显改善。但不可否认，烧伤目前仍是最具致残、致死性的损伤形式，在救治过程中，特别是创面脓毒症治疗中仍存在诸多现实难题。本文拟就烧伤后创面脓毒症防治的重要理念及相关进展进行概述，对于创面脓毒症治疗中的基本方法及原则以及多系统功能不全的支持治疗，已有大量文献报道，本文不作赘述。

1 创面感染评估及创面脓毒症早期诊断

烧创伤发生后，热损伤导致创面周围血管闭塞坏死，利于细菌在创面定植、增生，导致创面感染甚至创面脓毒症。创面脓毒症的确诊必须建立在创面感染诊断基础上。

1.1 烧伤创面活检 目前已有定性、半定量及定量方法检测创面细菌感染。创面拭子检测是定性或半定量检测方法，准确性及敏感性欠佳。创面感染定量分析基于微生物负荷理念。烧伤创面无法避免细菌定植，因此创面感染实际上是细菌负荷由量变到质变的过程。1964年创面细菌的定量分析方法开始在动物模型上检测创面感染[1]；10年后，该方法应用于临床；时至今日，已发展出多种定量检测方法，但是这些方法在标本采集及活检的时机及方式上存在差异，而且尚无一种方法被普遍接受并采用。一般认为，当每克活检组织中细菌集落数超过105时(CFU>105/g)，认为存在创面感染。但是实际操作中，活检时机及取材部位对细菌集落计数结果影响显著并可能影响结果的判定。因此，在未来工作中，应就活检时机及取材部位建立统一标准，使创面感染的诊断更加客观、可靠。

1.2 创面分泌液pH值检测 皮脂腺酸性角蛋白及外分泌物在皮肤角质层表面形成弱酸性的覆膜，健康成人及儿童皮肤表面pH值为4.2～5.6。皮肤表面pH值异常导致皮肤屏障功能下降，pH值升高，可能出现细菌数量增加。金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌是导致创面感染甚至创面脓毒症常见的革兰阳性球菌，创面定植金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌后，创面pH值异常升高[2]。烧伤创面高pH值微环境[2]可能更适合革兰阴性杆菌(铜绿假单胞菌)的生长。

发生创面感染时，pH值先于其他临床症状出现变化，因此持续创面引流液pH值监测使早期发现创面感染成为可能[2]。蛋白质缓冲体系是机体内最丰富的缓冲体系，蛋白含量的变化常导致pH值异常，这是创面pH值反映创面感染的可能机制之一。慢性感染性创面中，液体蛋白含量低于血清蛋白含量；当创面逐渐愈合时，创面液体蛋白含量增加。目前，铜绿假单胞菌在烧伤创面的定植及增殖如何影响创面pH值仍不明确，需进一步研究。

1.3 降钙素原水平检测 早期、准确诊断创面脓毒症对于严重烧伤患者救治意义重大。但早期临床症状、常规实验室检查常无法反映病情严重程度[3]：血液细菌培养结果的假阳性及假阴性率较高；烧伤患者炎症反应基线水平提高并可能伴有免疫功能损伤，因此传统的C反应蛋白及白细胞计数常常难以准确反映病情的恶化。降钙素原是脓毒症标志物[4-6]，大面积烧伤、创伤、外科手术、多器官功能衰竭以及感染等病理状态下降钙素原水平明显升高[3]。有研究显示，烧伤患者中开展降钙素原水平检测有助于鉴别脓毒症的发生，且特异性高[7]。因此，烧伤患者中，在通过创面细菌定量检测等手段明确创面感染的基础上进行降钙素原检测，可以实现创面脓毒症的早期预警。创面脓毒症的确诊，还须建立在对重要脏器、系统(如:肝、肾、心、肺、骨髓造血系统及凝血系统等)的功能进行检测和评价的基础上。

2 创面脓毒症防治的关键—创面处理

正确、及时的创面处理是预防创面脓毒症的基本措施，也是最经济、有效的方法。近几十年来，逐步形成了负压治疗创面覆盖、皮肤移植及替代物移植的创面处理方法，极大地改善了烧伤患者创面愈合的效率及质量，显著遏制了创面脓毒症的发生。目前，烧伤创面处理策略主要针对两个方面：控制创面感染、促进创面愈合。

2.1 创面负压治疗(NPWT) 1993年Fleischman提出创面负压治疗(negative pressure wound therapy，NPWT)，该技术能有效清除创面细菌，已广泛应用于烧伤、感染、压疮、糖尿病皮肤溃疡等疾病的临床治疗。研究结果证实，NPWT可降低污染开放性骨折创面铜绿假单胞菌的负荷[8]，抑制细菌在创面的增殖并促进创面愈合[8]。针对烧伤创面实施负压吸引治疗可抑制铜绿假单胞菌的侵袭及增殖，降低烧伤创面脓毒症的发病率及早期死亡率[9]。

2.2 创面覆盖治疗 创面覆盖主要应用于深度烧伤的临床治疗。浅表烧伤一般需7～14d愈合，而深达真皮层烧伤往往需4～6周实现再上皮化，并伴随瘢痕形成。早期切除焦痂、坏死组织，及时行皮肤移植是改善患者预后最重要的措施。然而，一些情况下，自体皮肤移植治疗受到限制，例如患者一般情况较差，大面积烧伤造成自体皮肤移植供体不足等。这往往导致致病菌在肉芽组织中定植，增加并发症发病率。目前，创面覆盖治疗是解决这一问题的主要方法。以银离子为基础的多种乳剂已经用于II度烧伤临床治疗；人羊膜覆盖创面由来已久，但无法替代皮肤移植；生物合成材料制成的创面覆膜，如Biobrane(Smith and Nephew,MA,USA)和Suprathel(Polymedics Innovations GmbH,Germany)也应用于临床[10-11]。

2.2.1 人羊膜 人羊膜位于胎膜最内层，呈半透明状。1910年Davis等利用羊膜覆盖创面[12]。研究显示[13]，羊膜覆盖治疗可以明显增加陈旧性感染创面皮肤移植的成功率。作为创面覆盖物，羊膜具有轻薄、贴合、不宜粘连、易于移除等特性，并包含干细胞，具备多种治疗潜力的优点；羊膜还易于获得，成本低，易于消毒及保存；羊膜更具备低免疫原性，急性排斥反应发生率低；羊膜中的孕酮及溶酶体具有抑菌及杀菌作用。但是，羊膜覆盖治疗也存在一些不足，如可能增加肝炎、AIDS等疾病传播风险，具有难闻的气味等[12]。目前发达国家中已较少应用羊膜覆盖创面，但发展中国家仍用于创面覆盖治疗。

2.2.2 生物工程材料 严重大面积烧伤患者由于自体皮肤供体不足、体征不稳定以及创面周围血管收缩甚至闭塞而无法立即实施自体皮肤移植[14]。此时，异体皮肤移植是创面封闭的“金标准”[15]。除此之外，生物工程材料制成的皮肤替代品也可以保护创面、抵御细菌入侵并防止水分丢失直至施行皮肤移植。相对异体移植物而言，皮肤替代品不易被排斥，可以在创面覆盖较长时间。Biobrane是生物合成皮肤替代品之一，其结构类似人真皮及表皮，具有尼龙网被覆硅胶膜，膜上附着胶原蛋白。Biobrane具备一些皮肤替代品的理想特性：创面贴合、预防污染、柔韧性、水汽通透性、易于使用以及利于创面观察[16]。一些烧伤治疗中心逐步应用Biobrane替代传统的异体皮肤移植[17]，认为Biobrane能可靠暂时性封闭创面。它还可以预防创面干结、感染，减少机体液体丢失[14]，为患者创造更适合的条件等待实施自体皮肤移植。但也有报道认为，与同种异体肤移植物相比，Biobrane并不具明显优势。

2.2.3 富含磷酸盐创面敷料 磷酸盐是所有有机体重要的化学组分，参与能量代谢，同时也是核酸和磷脂的重要成分。手术及烧伤等严重创伤常导致磷酸盐缺乏。铜绿假单胞菌是创面脓毒症最重要的致病菌，其生存微环境中磷酸盐缺乏可导致菌株表型改变及明显的基因转录异常，这些基因主要调控磷酸盐摄取、群体效应、化学趋化、毒素分泌等，最终诱导菌株侵袭力增加[18]。有资料提示，通过富含磷酸盐敷料为创面补充足量的磷酸盐，可以削弱铜绿假单胞菌侵袭力[19]。

2.2.4 自体皮肤移植替代方案 自体皮肤移植是治疗深度烧伤(Ⅲ度烧伤)的标准方案。严重大面积烧伤常导致患者自体皮肤缺乏，这促进了自体皮肤移植替代技术的研发及应用。目前应用于临床的真皮层替代物有Integra、Alloderm等产品。针对表皮移植替代方案，体外培养自体上皮细胞移植已经用于临床。但自体角化细胞移植成本高，且新生表皮质量常达不到预期。ReCell喷雾剂在自体角化细胞培养技术基础上添加了黑色素细胞、成纤维细胞以及Langerhans细胞，取得了良好的疗效。真皮替代(ReCell喷雾剂)与表皮替代(Integra)治疗方案可联合应用。

自体皮肤移植替代治疗的另一种选择是异种皮肤移植。猪真皮基质与人类相似，是首选的自然真皮替代物。治疗过程中，必须实施抗异种排异。研究提示，异种皮肤移植具有广阔的应用前景[20-21]。目前商品化猪来源真皮基质主要有三种：Permacol、Strattice和Xenoderm。

干细胞治疗是自体皮肤移植替代治疗的新方法。人类干细胞研究已经取得诸多成果，并应用于烧伤临床治疗领域。干细胞可以取材于脂肪组织、骨髓、脐带血以及胚胎[22]。利用干细胞技术，可以实现真皮的再生及上皮化，另外干细胞无免疫原性，不需要抗排异治疗[23-24]。

3 抗感染治疗

由于缺失抵御细菌侵袭的自然防御屏障，存在适于细菌生长的潮湿、富含蛋白质的环境，局部血运破坏导致机体免疫细胞无法到达创伤部位、以及合并全身性免疫抑制等原因，烧伤患者尤其容易合并感染[25]。抗感染治疗一直是烧伤创面感染防治及创面脓毒症治疗的关键。近年来，抗菌药物治疗取得进展，但也遇到瓶颈。抗感染治疗直接造成抗菌药物耐药及更强毒力及侵袭力的菌株存活[26]，并针对抗菌药物治疗及机体的免疫防护发展出更为有效的存活机制。因此，烧创伤患者的抗感染治疗必须随之改变、创新及发展，才能有效地杀灭创面致病菌，挽救患者。

3.1 生物膜形成及意义 生物膜是定植于机体表面并被覆基质的微生物(细菌)群落，该基质由细菌产生，通常是细胞外粘稠的多聚体。生物膜基质成分多样，包括多种蛋白质、复杂的碳水化合物及水，并与周围组织中其他物质结合形成多糖包被。生物膜具有开放的孔道，可能与微生物获取营养及排泄废物有关。生物膜内部往往存在多种微生物(细菌)，通过群体效应形成完善的体系，细胞之间彼此沟通，交换具有弥散特性的小分子物质，包括肽类和抑素(chalones)，提高侵袭力及生存能力。

生物膜的形成对细菌在宿主体内的长期存活意义重大，通过生物膜，细菌逃脱机体免疫攻击及抗菌药物的作用。金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌均可以形成生物膜。研究表明，烧伤创面可形成生物膜[27]，这对于烧伤创面的处理具有重要意义：第一，创面感染的治疗重在预防，包括预防创面生物膜的形成，这就要求及时清创并切除焦痂，及早覆盖封闭创面，特别是严重的大面积烧伤病例，需要尽早实施创面覆盖治疗；第二，创面局部治疗方案中必须包含针对生物膜的治疗，改善治疗药物的透过性及抗菌、杀菌性，含银离子敷料的发明使烧伤创面的控制取得了显著进展；第三，细菌生物膜一旦形成，则烧创伤救治难度增加。

3.2 针对群体效应的治疗方案 铜绿假单胞菌导致半数以上严重烧伤创面感染，其治疗往往困难，主要在于其对多种抗菌药物的抗药性。除生物膜形成以外，铜绿假单胞菌抗药的另一个重要机制是群体效应。群体效应在微生物群体中广泛存在，其本质是细胞间的物质交换及信号传导，通过群体效应，微生物实现了菌落基因表达的协调一致性。这在呼吸道、皮肤、泌尿系以及烧伤创面感染的发病过程中发挥重要作用。群体效应也是铜绿假单胞菌保持毒力的主要机制之一，铜绿假单胞菌群体效应突变菌株毒力弱于正常菌株。抑制群体效应的信号传递即群体猝灭是对抗铜绿假单胞菌毒力的有效策略，也是设计抗铜绿假单胞菌治疗方案过程中颇具吸引力的调控靶点[28]。内酯酶和酰基转移酶是两种强效的群体淬灭酶。内酯酶抑制植物和非哺乳类动物感染[29]，有实验证实[30]，联合应用内酯酶(局部外用)及环丙沙星(全身给药)显著降低铜绿假单胞菌毒力。

3.3 针对铜绿假单胞菌鞭毛的免疫治疗 除耐药性问题，铜绿假单胞菌抗菌药物治疗的另一不足是起效滞后，即抗菌药物需要一定的时间才能在机体内产生有效的抑菌或杀菌浓度。这有望通过免疫治疗弥补。铜绿假单胞菌运用鞭毛清除毒性物质、侵入宿主细胞、在条件适合时扩散至周围环境；其鞭毛还影响Toll样受体5介导的免疫效应。目前已有针对铜绿假单胞菌鞭毛蛋白(flagellin)的抗体，可抑制其侵袭能力，在烧伤动物模型上取得一定疗效。这为抗铜绿假单胞菌治疗提供新的方向，即通过主动及被动免疫，机体实现迅速有效地清除铜绿假单胞菌。

3.4 新型抗菌药物治疗 抗菌药物耐药问题激发了对抗菌肽的探索研究[31-33]。抗菌肽是机体固有免疫应答的组成部分，大量产生于感染或炎症部位。与传统抗菌药物相比，抗菌肽的优势在于快速、广谱杀菌，包括多耐药细菌、真菌及病毒。一些抗菌肽还具备免疫调理特性：调节免疫细胞的基因表达及化学趋化、诱导化学因子的产生、诱导血管生成以及创面愈合[34-37]。PXL150是人工合成的短链抗菌肽，动物实验提示，PXL150对金黄色葡萄球菌具有杀灭作用，其中包括耐甲氧西林菌株[31-32]。外用PXL150对铜绿假单胞菌可能具有杀灭效应[38]。目前尚未见抗菌肽的耐药性报道，这可能是因抗菌肽的作用靶点众多且亲和力高所致。

3.5 针对创面中性粒细胞过度聚集的治疗 烧伤创面过多的中性粒细胞聚集以及对死亡和功能异常白细胞清除能力的下降加重创面组织损伤。中性粒细胞坏死后，长链DNA及F-肌动蛋白释放至细胞外并通过共价结合形成多聚体，铜绿假单胞菌以此为支架，加速生物膜的形成[39]。因此，损伤早期中性粒细胞在创面的过度聚集是治疗创面感染的又一靶点。传统抗菌药物阿奇霉素能够减少中性粒细胞聚集，但具体机制尚不明确。动物实验显示，烧伤后早期应用阿奇霉素显著降低创面及全身感染，其与环丙沙星联合应用具协同效应[40]。

4 结语

创面脓毒症起源于创面细菌定植，在此基础上进一步发展，成为创面感染，大量感染细菌进入循环系统，便诱发脓毒症。这是量变到质变的过程。针对创面脓毒症，预防的意义重于治疗；烧伤创面及时、合理的处置是创面脓毒症防治的关键。近年来，就创面脓毒症早期切除焦痂清创、早期覆盖、及时自体或异种皮肤移植、及时给予皮肤替代品覆盖等多方面取得了进展。但是，创面感染及脓毒症的威胁远未消除；在抗菌药物耐药日益严重的背景下，从病原微生物学角度入手，针对生物膜形成及群体效应的特殊机制研发新的治疗方案具备广阔的应用前景。创面脓毒症的成功治疗，需要多学科协同，包括外科学、重症监护医学、病原微生物学、分子生物学甚至组织及材料工程学。因此，创面脓毒症防治的进展，反映临床医学整体水平的提高。创面脓毒症是"传统"的疾病，对其防治的探索不断被赋予新的涵义及新的挑战。

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(本文编辑： 秦 楠)

Prevention and management of burn wound sepsis

WUTian-tian1,TONGYa-lin2,YAOYong-ming1

(1.Trauma Research Center,First Hospital Affiliated to the Chinese PLA General Hospital,Beijing 100048,China;2.Department of Burn and Plastic Surgery,181st Hospital of PLA,Guilin 541002,China)

Burn injury disrupts the integrity and continuity of skin, damages body immune response and even results in immune paralysis. Infections are common, severe and even lethal complications of burn patients. Burn wound sepsis is the state of systemic inflammatory response, usually accompanied by multi-organ dysfunction, which has become one of the major causes for mortality. Prevention is of the highest importance to the treatment of burn wound sepsis. Prompt and proper management of local burn wound is a key and fundamental step. Based on conventional antibiotic therapies, new agents, novel strategies and immune therapy deserve more attention and should be further investigated. Immune therapy aimed at the pathogenic bacteria has broad prospects.

burns; trauma; burn wound sepsis; prevention; treatment

1009-4237(2017)05-0396-05

国家自然科学基金(81130035、81372054)；国家重点基础研究发展计划项目(2012CB518102)；军队“十二五”计划重大项目(AWS11J008)

100048 北京，解放军总医院第一附属医院创伤研究中心(吴田田，姚咏明)； 541002 桂林，解放军第一八一医院烧伤整形中心(童亚林)

姚咏明，E-mail：c_ff@sina.com

R 644

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2017.05.020

2016-07-05；

2016-09-06)