核转录因子-κB通路与肿瘤的研究进展

王东华，贾喜花，郑淑君，赵 霞，张丙信，王晓博

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.保定市第一中心医院）

综述讲座

核转录因子-κB通路与肿瘤的研究进展

王东华1，贾喜花2△，郑淑君2，赵 霞2，张丙信2，王晓博2

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.保定市第一中心医院）

核转录因子-κB；肿瘤；靶基因

核转录因子-κB(NF-κB)家族是一类具有多种生理功能的转录因子，目前的研究发现，NF-κB通路可能参与了多种恶性肿瘤的发生、浸润、转移等过程。因此，研究NF-κB通路成分的抑制剂，可能为肿瘤的治疗提供新的诊疗思路和靶点。为分析NF-κB通路的作用机制，本文对NF-κB通路与不同肿瘤的研究进展进行综述。

1 NF-κB通路的作用机制及激活途径

NF-κB通路包括5个重要组分，分别是NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、Rel-B和c-Rel，在体内参与免疫反应、炎症反应，以及细胞的分化、生长和生存等多种生命活动。NF-κB通路的作用机制是：NF-κB通路的组分，如p65与p50、p50与Rel-B等可组成二聚体进入胞核，与靶基因上的κB增强子结合，增强靶基因的转录。NF-κB通路的激活方式有两种：经典途径和非经典途径。

1.1 经典途径 NF-κB通路组分形成的二聚体在胞浆中与它们的抑制蛋白(IκB)结合，形成无活性的三聚体。当细胞受到胞外信号刺激时，IκB蛋白被磷酸化，进而发生泛素化被降解，释放出有活性的二聚体，进入胞核增强靶基因的转录。

1.2 非经典途径 当细胞受到胞外信号刺激时，NF-κB通路的p100蛋白被磷酸化，经处理形成p52蛋白，p52蛋白与Rel-B蛋白结合形成二聚体，进入胞核增强靶基因的转录[1-3]。研究证实[4-6]，NF-κB信号通路成分的高表达或突变均能导致该通路的持续活化，持续活化的NF-κB通路可上调一些细胞因子的表达，如COX-2、VEGF、Bcl-2、Bax等，进而导致肿瘤的发生、进展，但具体的作用机制尚未完全明确。

2 NF-κB通路与肿瘤研究进展

2.1 NF-κB通路与肝癌 NF-κB通路在肝癌中的作用机制可能是NF-κB通路的异常活化，从而上调Bcl-2、cyclinD1、VEGF、MMPs等的表达。Bcl-2是凋亡抑制基因，其表达增加可抑制细胞凋亡，从而促进肝癌的发生；cyclinD1的过表达可促进肝癌细胞G1/S期的转变，从而促进肝癌细胞的生长和增殖；VEGF的过表达能够导致新生血管生成；MMPs的过表达能够降解细胞外基质。这些均有利于肝癌的局部浸润和远处转移[7-9]。上述研究结果提示，通过阻断NF-κB通路，可能能够抑制肝癌的进展。目前，针对NF-κB通路成分的抑制剂抑制肿瘤侵袭、转移的研究很多，如有研究发现，Glabridin可通过抑制肝癌细胞中NF-κB通路的活性，进而抑制基质金属蛋白酶9的转录，从而抑制肝癌细胞的侵袭和转移[10]。因此，研究NF-κB通路成分的有效抑制剂可能为肝癌治疗提供新的临床思路。

2.2 NF-κB通路与肺癌 目前的研究发现，NF-κB通路介导肺癌发生的机制可能有：⑴NF-κB通路的持续活化能够增加Bcl-2的表达，Bcl-2是抗凋亡基因，能够减少变异细胞的凋亡，进而导致肺癌的发生[11]。⑵异常活化的NF-κB通路可以上调增殖相关蛋白的表达，如CDK1、CDK2、cyclinA、cyclinB、cyclinD1、P-CDC2等，从而促进肺癌细胞G1/S、G2/M期的过渡，进而促进肺癌细胞的增殖[12-14]。⑶异常活化的NF-κB通路可以上调MMPs的表达，其表达的增加可降解细胞外基质，从而有利于肺癌细胞的局部浸润[15-17]。⑷动物实验研究发现，异常活化的NF-κB通路可上调与血管生成有关因子的表达，如VEGF、PD-ECGF等，这些细胞因子促进了血管新生，从而有利于肺癌的远处转移[18]。⑸Kumar等[19]研究发现，异常活化的NF-κB通路可通过上调TWIST1、ZEB2和SNAIL2等转录因子的表达，促进肺癌细胞的上皮间质转化（EMT）和干细胞形成，从而也有利于肺癌的浸润、迁移。

2.3 NF-κB通路与宫颈癌 Li等[20]通过研究79个宫颈癌患者的病变组织发现，宫颈癌组织中NF-κB p65和p50的阳性率（63.3%、82.3%）明显高于正常宫颈上皮组织（16.7%、26.7%）及宫颈癌前病变组织（34.0%、42.0%），且二者的表达水平与肿瘤的分化级别、肿瘤体积、淋巴结转移、间质浸润有关，分化越低、体积越大、有淋巴结转移及有间质浸润者的表达水平越高，且二者的表达水平越高，宫颈癌患者生存率越低。高危型HPV感染是宫颈癌发生的危险因素。Michael等[21]研究发现，HPV的E6蛋白可诱导NF-κ B通路含p52二聚体的形成，该二聚体可与cIAP2基因的启动子结合，上调该基因的表达，而cIAP2为抗凋亡基因，其过表达可促进宫颈癌的发生；该研究还认为，高危型HPV可能是通过激活NF-κB通路，从而上调相关基因的表达，进而促进宫颈癌的发生。因此，NF-κB通路成分相关的抑制剂可能能够抑制宫颈癌的发生、迁移、侵袭等过程。有研究发现，氯化镧、染料木黄酮、PDTC、PS-341等NF-κB通路成分的抑制剂，可通过抑制NF-κB通路的成分进而抑制宫颈癌的迁移、侵袭[22-24]。

2.4 NF-κB通路与胃癌 Sasaki等[25]研究发现，NF-κB通路在胃癌组织中处于持续活化状态，无论是在细胞质还是在细胞核中，其活性均明显高于癌旁正常组织，并且NF-κB通路的活化程度与胃癌的浸润深度、淋巴转移、腹膜转移及肿瘤的大小等临床病理特征有关。大部分胃癌的发生与幽门螺旋杆菌（Hp）感染有关，而目前的研究发现，Hp可能是通过异常活化NF-κB通路导致了胃癌的发生。修丽娟等[26]针对Hp感染情况不同的胃癌组织进行的研究发现，Hp阳性组NF-κB p65蛋白的表达更高。此外，还有研究发现NF-κB通路可能与肿瘤化疗的耐药有关。李勇等[27]的研究发现，胃癌组织中NF-κB p65蛋白的表达越高，胃癌细胞对5-氟尿嘧啶、紫杉醇的敏感性越低，其作用机制可能与NF-κB通路调控P-gp、Bax等基因的表达水平有关。

2.5 NF-κB通路与乳腺癌 在乳腺癌的研究中发现，VEGF或HER2均可激活NF-κB通路，进而促进其下游靶基因的表达[28]；而有研究发现，在VEGF、HER2基因启动子上均存在NF-κB通路潜在的结合位点，认为NF-κB与VEGF、HER2可促进彼此的表达，在乳腺癌的发生、浸润、迁移等过程中形成恶性循环[29-30]。Chen等[31]的临床前研究发现，一些抑制NF-κB通路成分的抑制剂（如三羟异黄酮、合成磷酸布洛芬、阿司匹林）对三阴性乳腺癌具有抗肿瘤活性。

2.6 NF-κB通路与结肠 濮勇等[32]通过检测NF-κB p65 mRNA和蛋白在结肠癌中的表达情况发现，不但二者的表达水平明显升高，且其表达水平与结肠癌的组织学分型、侵及深度、淋巴结转移情况及Dukes分期有关。目前的研究发现，一些可以抑制NF-κB通路的药物可以延缓结肠癌的迁移、侵袭及血管生成等，如芦荟大黄素、Nimbolide[33-34]。

2.7 NF-κB通路与其它肿瘤 另外，还有研究探讨了NF-κB通路与其它多种恶性肿瘤的关系。在卵巢癌、黑色素瘤、脑胶质母细胞瘤、甲状腺癌、胰腺癌等的研究中发现，NF-κB通路均存在相关成分的高表达，认为上述恶性肿瘤的发生、发展均与NF-κB通路的异常活化有关，并且认为通过抑制NF-κB通路的活化可以抑制肿瘤的进展[36-39]。

3 小结

综上所述，NF-κB通路的异常活化可促进多种细胞因子的表达，如COX-2、VEGF、MMPs等，从而参与恶性肿瘤的发生、发展，而应用该通路组成成分的抑制剂抑制该通路的活性后，可能延缓恶性肿瘤的迁移、浸润。因此，进一步研究NF-κB通路的作用机制及抑制该通路组成成分的抑制剂，可能为恶性肿瘤的治疗提供新的临床诊疗思路。

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R73-37

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1004-6879（2017）06-0508-03

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2017-03-18）