P-选择素、整合素α5β1和HPA在PSTT中的研究进展

杨凤国，马卫军，王 闯，白兴武，齐洁敏△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德护理职业学院)

P-选择素、整合素α5β1和HPA在PSTT中的研究进展

杨凤国1，马卫军1，王 闯1，白兴武2，齐洁敏1△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德护理职业学院)

P-选择素；整合素α5β1；HPA；胎盘原位滋养细胞肿瘤

胎盘原位滋养细胞肿瘤（Placental site trophoblastic tumor，PSTT）与绒毛膜癌、侵袭性葡萄胎、良性葡萄胎并列为第四种滋养叶细胞真正肿瘤。PSTT的临床主要表现为：妊娠实验大多为阳性，阴道不规律出血或闭经，除误诊为妊娠、良恶性葡萄胎外，还常常误诊为绒癌。近几年，文献曾报道该少数患者死于肿瘤的转移和复发，因此发现此肿瘤有恶性潜能，并引起临床医生的高度重视。由于PSTT和绒癌两者组织来源与预后明显不同，因此，目前对PSTT临床准确诊断、鉴别诊断及肿瘤的浸润、转移成为当今妇科领域研究的焦点。迄今为止，肿瘤局部浸润和远处转移是临床大夫在治疗上的一道难关。随着对肿瘤的不断深入研究，目前发现，肿瘤细胞的黏附力改变及与细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)、基底膜(base ment membrane，BM)的相互作用是恶性肿瘤浸润和转移复杂过程中的首要步骤[1]，所以，能够破坏ECM和BM的乙酰肝素酶(heparanase，HPA)及作为细胞黏附分子的P-选择素和整合素α5β1在肿瘤浸润、转移这个复杂过程中的功能非常重要。现对P-选择素、整合素α5β1和HPA在PSTT中的研究做一简单综述。

1 P-选择素与PSTT

1.1 P-选择素的结构和功能 选择素是细胞黏附分子中的一类非常重要的家族，包括P-选择素、L-选择素和E-选择素，在肿瘤的浸润、转移过程中起着关键性作用[2]，该家族成员均具有相似的分子结构及功能。P-选择素主要介导白细胞与血管内皮细胞之间、炎症细胞与血小板之间、炎症细胞之间的黏附，参与炎症、组织修复和免疫应答的过程。目前的研究结果还显示，P-选择素在大多数肿瘤细胞的浸润、转移过程中也占据着重要位置。

1.2 P-选择素与肿瘤 P-选择素在多种恶性肿瘤组织中都有表达，尤其是在肿瘤浸润和转移组织中表达更为明显。孟泳等[3]利用免疫组化技术研究了支气管肺癌组织和癌旁正常组织中P-选择素蛋白的表达，结果发现在癌旁正常组织中没有表达，而在肺癌组织中有高表达，P-选择素蛋白高表达与肺癌的发生及淋巴结转移有关。黄秀英等[4]利用免疫组化技术检测了93例乳腺癌组织标本，对照组为17例正常乳腺组织，P-选择素在有无淋巴结转移组之间、分化程度不同之间及临床分期不同之间差异均有统计学意义(P＜0.05)，说明P-选择素蛋白可能共同参与了乳腺癌的恶性进展及癌细胞的转移扩散过程。王闯等[5]检测60例宫颈鳞癌组织和40例宫颈正常黏膜组织中P-选择素蛋白及mRNA的表达，结果显示：不管是宫颈鳞癌的P-选择素蛋白，还是P-选择素mRNA，均高于正常宫颈黏膜组织中的表达，并且P-选择素蛋白及mRNA的表达均与淋巴结转移和浸润深度相关(P＜0.05)。刘剑勇等[6]采用免疫组化法进行测定，结果显示P-选择素参与了乳腺癌的发生、发展过程。韩晓华等[7]以免疫组化S-P法检测子宫内膜癌患者50例和正常子宫内膜活检组织50例，结果：在有、无淋巴结转移的子宫内膜癌患者中的表达差异均有统计学意义 (P＜0.05)，从而也说明P-选择素蛋白参与了子宫内膜癌的淋巴结转移过程。相反，袁建寰等[8]采用免疫组织化学染色技术检测了56例宫颈鳞癌组织标本和43例正常宫颈组织标本，发现P-选择素在两组间的表达差异无显著性(P＞0.05)。而罗春英等[9]运用免疫组织化学法进行检测，经过比较和分析得出结论：P-选择素与大肠癌发生有关，而与淋巴结转移、浸润深度无关。

2 整合素α5β1与PSTT

2.1 整合素α5β1的结构和功能 迄今为止，已发现24种α亚单位及9种β亚单位组成的不同整合素组型25种以上[10]。整合素α5β1是由α5和β1两亚基结合而成的异二聚体，β1亚基基因位于10号染色体10p11.2，而α5亚基基因位于12号染色体12q11。整合素α5β1高表达在肿瘤的发生、发展及浸润、转移过程中发挥重要的作用，能与ECM的主要构成成分纤维结合蛋白(fibronectin，FN)结构中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列结合，将细胞内细胞骨架成分固定于局部，从而可引起胞内一系列信号转导，发挥其功能[11]。

2.2 整合素α5β1与肿瘤 目前研究表明，在许多恶性肿瘤组织中可发现整合素α5β1的表达异常。迟福生等[12]研究发现，整合素α5β1mRNA在癌旁正常组织中的表达显著低于贲门癌组织中的表达，且与贲门癌组织的淋巴结转移、临床病理分期呈正相关。王闯等[13]研究结果表明，整合素 α5β1 蛋白参与宫颈鳞癌发生，并且与宫颈鳞癌的生物学行为（分化程度、临床分期、浸润深度及淋巴结转移）有密切关系。另外，整合素α5β1还可通过参与调节基质金属蛋白酶(MMP)的分泌和活化，促进肿瘤浸润、转移。Kim等[14]实验结果发现，整合素α5β1与其配体FN结合可加速血管的生长，导致恶性肿瘤的生长速度加快。

3 HPA与PSTT

目前，认为ECM和BM结构的破坏是恶性肿瘤局部浸润和转移起始的一个非常重要主要标志，ECM和BM的结构完整性可以阻止恶性肿瘤细胞的浸润和转移，因此，能够降解BM、ECM成分的物质与肿瘤的局部浸润和远处转移密切相关。而HPA是能在特定部位裂解BM和ECM中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparin sulfate proteoglycan，HSPG），破坏BM和ECM的结构，从而促进肿瘤的浸润和转移[15]，HPA是近年来发现的一种非常重要的功能酶。

3.1 HPA的结构和功能 ECM主要由四大家族构成，即蛋白聚糖、弹性蛋白、胶原蛋白及糖蛋白家族。BM也可以被认识成是一种特殊的细胞外基质，为细胞提供结构支持。蛋白聚糖是ECM和BM中最为主要的一种成分，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）由四个O-连接的硫酸乙酰肝素氨基聚糖(heparinsul fate glycosaminoglycans，HSGAGs)侧链和一个蛋白质核心构成，通过这些HSGAGs侧链，蛋白聚糖可以和许多分子结合，如血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子等，因此，蛋白聚糖在多种疾病的病理过程中发挥着不可忽视的重要作用。到目前为止，HPA是人体内发现的唯一能够降解HSGAGs的酶，能将HSGAGs水解为10～20个糖基片段，破坏ECM结构和BM结构，从而达到促进肿瘤浸润、转移[16]。HPA能够参与ECM结构和BM结构的降解与重塑，与肿瘤细胞发生侵袭、转移及炎症的发生、发展密切相关[17]。

3.2 HPA与肿瘤 在正常生理情况下，HPA的表达仅限于胎盘和免疫器官，但在侵袭力比较强的恶性肿瘤细胞中，均有HPA的异常高表达[18]，如乳腺癌、胃癌、食管癌、直肠癌、膀胱癌、肝癌、鳞癌等。王新等[19]发现，口腔鳞癌组织中HPA表达升高，可能与其侵袭、转移及预后差有关。翁昆仑等[20]检测结果表明，HPA与乳腺癌的发生、发展有关。高辉等[21]应用SABC免疫组化法 检测胰腺癌45例组织、癌旁组织20例、正常胰腺组织20例中HPA的表达情况，结果显示： 癌旁及正常胰腺组织中HPA的阳性表达明显低于胰腺癌组织中的表达，淋巴结转移组HPA蛋白阳性表达率高于无淋巴结转移组。从而提示：在胰腺癌组织中HPA高表达， 且与肿瘤发生、浸润、转移有关。相反，江枫等[22]采用免疫组织化学法检测鼻咽癌组织，结果显示：鼻咽癌组织中HPA蛋白的表达明显高于正常组织，而与性别、淋巴结转移无关，比较差异无统计学意义。

总结大量文献认为，HPA促进肿瘤细胞浸润和转移的机制主要是：①降解HSPGs，和结构蛋白水解酶协同作用，破坏ECM结构和BM结构屏障；②HSPG降解产物能抑制T淋巴细胞的免疫作用，从而促进肿瘤的发生、发展；③HPA对血管内皮细胞有直接作用，并以出芽形式促进血管生成；④HPA通过促进存储于HSPGs中的碱性成纤维细胞因子、血管内皮细胞生长因子等和HSPGs降解片段结合的形式释放出来，使其具有更高的活性水平，促进肿瘤新生血管生成。

4 小结与展望

大多数PSTT患者的临床表现主要呈现良性经过特点，大约有10%～15%患者出现转移性病变而被称为恶性PSTT，其死亡率在20%左右，而其生物学行为既不同于生理性浸润的滋养细胞，也不同于绒癌恶性程度很高的临床特点。PSTT起源于中间型滋养细胞，可沿子宫平滑肌纤维浸润，并且常常发生在葡萄胎之后，其肉眼与组织学特点很似绒癌，易误诊，但是二者预后不同，因此，必须与绒癌鉴别开。

目前，国内对P-选择素、整合素α5β1、HPA在PSTT组织中的研究尚未见报道，三者相关性研究更未见报道，可能与PSTT标本收集较困难，学者研究得较少有关。从基因、蛋白水平综合性地研究P-选择素、整合素α5β1、乙酰肝素酶在PSTT发生、发展，尤其是在浸润、转移的病理过程中有无作用，以及三者之间有无相关性具有重要的意义，有可能为PSTT的早期诊断提供新线索，有助于进一步认识PSTT的恶性生物学行为，并且可以为PSTT的临床诊断与治疗提供理论依据。

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(综述讲座栏目编辑：张玉亭)

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2017-04-05）