氨甲环酸在全髋关节置换术中应用研究进展

杨宇翔， 肖 杰， 马 翅， 赵 峻

1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.吉首大学第一附属医院 骨一科，湖南 吉首 416000

·骨科专题·

氨甲环酸在全髋关节置换术中应用研究进展

杨宇翔1， 肖 杰2， 马 翅2， 赵 峻2

1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.吉首大学第一附属医院 骨一科，湖南 吉首 416000

氨甲环酸； 全髋关节置换； 给药方式； 并发症

Tranexamic acid; Hip replacement; Dosing way; Complications

随着老龄化程度不断上升，骨关节疾病如股骨头无菌性坏死、髋关节炎、股骨颈骨折等也逐年增加。全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)已经成为治疗这类关节疾病的较佳方案。THA已在骨科领域开展多年，技术日益成熟，但仍有较多围术期的并发症，其中，出血最常见。由于THA手术创伤大，术中为显露术野导致广泛软组织剥离、髓腔的开扩以及术中截骨，使组织创面渗血较多，而且患者大多为老年人，自身造血功能较差，术后常出现严重贫血，为纠正贫血通常需要通过输异体血。Stokes等[1]研究发现，THA围术期总失血量≥700 ml，输血率为16%～37%。输血虽可暂时纠正贫血但也带来很多风险，包括发热、病毒感染、溶血反应以及免疫排斥反应等，同时，也会增加患者的经济负担[2]。临床上虽然有很多方法可以减少出血量，包括微创切口、使用促红细胞生成素等方式，但是效果欠佳[3]。Benoni等[4]首次报道了氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)的应用可以有效减少THA围术期出血，明显降低THA术后输血率。目前，有研究表明，TXA能够有效减少THA围术期失血量、降低输血率，更重要是其不增加下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的发生风险[5-8]。TXA的给药方式(包括静脉滴注、局部关节腔内注射、口服及静脉局部联合用药)对THA术中及术后出血有影响。因此，本文主要对TXA在THA围术期的给药方式进行综述，旨在探讨不同给药方式在THA围术期的有效性及安全性。现报道如下。

1 TXA的作用机制

THA术所致的局部损伤和纤溶亢进是术中、术后早期出血的主要原因。有研究发现，THA的大量出血除术中显性失血外，还包括手术创伤激活的纤溶反应而导致术后大量的隐形失血，隐形失血量可高达围术期总失血量的60%[9]。TXA是一种赖氨酸合成衍生物，其发挥作用的机制主要是抑制血液的纤溶部分，通过与纤溶酶原和纤溶酶上的赖氨酸结合，干扰纤维蛋白的结合部位，从而抑制纤维蛋白分解，导致纤溶活性不足而达到止血效果。关节腔内局部应用TXA，主要对局部出血点起作用，并非对血管本身起作用，其可抑制纤维蛋白溶解，促进凝血块稳定，减少血液丢失[10]。

2 TXA的不同给药方式在THA术中的有效性

2.1 静脉使用TXA在THA术中的有效性 目前，静脉滴注TXA在THA术中是最主要的给药方式。静脉给药方式又分为单次给药及多次给药。静脉滴注TXA能够有效减少THA围术期总失血量，降低术后输血率。McConnell等[11]的研究发现，TXA在麻醉诱导时，单次静脉给药的止血效果与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但术前单次较大剂量应用TXA，能够有效地减少术后血红蛋白的含量。Yamasaki等[12]在对40例初次行THA的患者进行研究(分为TXA组和对照组，每组各20例)，TXA组术前静脉使用1 g TXA后术中出血量为(570±191) ml，而对照组术中出血量为(640±215) ml，差异无统计学意义(P>0.05)。倪进荣等[13]于THA术前10 min 给予10 mg/kg TXA溶于150 ml生理盐水中静脉滴注，结果发现，静脉滴注TXA能够有效地减少THA术中、术后失血量。North等[14]在一项随机双盲的对照研究中比较了静脉和局部注射TXA的有效性，发现静脉和局部注射TXA均有利于减少围术期失血，但是局部给药操作困难，因此，更推荐静脉给药。Maniar等[15]在THA术中不同的手术时间点给予TXA，发现无论术前、术中还是术后单次给药的效果均不理想，止血效果最强的则是术前、术中、术后3次联合给药组。姚欢等[16]将90例初次行THA的患者分为3组。单次给药组：30例术前静脉滴注TXA 20 mg/kg；重复给药组：30例术前静脉滴注TXA 20 mg/kg，3 h后再次静脉滴注TXA 10 mg/kg；多次给药组：30 例术前静脉滴注TXA 20 mg/kg，3、6 h后再次静脉滴注TXA 10 mg/kg。结果发现，多次重复应用TXA可有效、安全地减少围术期隐性失血及血红蛋白丢失，其中以3、6 h给药效果最显著。对于静脉应用TXA重复给药的最佳时间点及多次给药的效果是否优于单次给药仍有待进一步探究；TXA静脉滴注是否只能够有效地减少术后失血量，而对术中失血量没有影响，目前缺乏多中心、前瞻性大样本的研究。

2.2 局部使用TXA在THA术中的有效性 与静脉用药比较，局部用药可直接发挥止血作用且吸收入血液的浓度也会更低，安全性相对更高；局部应用TXA后临时夹闭引流管可维持关节腔内足够的药物浓度，能够更有效地减少术后出血[17]。Mutsuzaki等[18]在研究中将初次行THA的患者分为局部TXA组及空白对照组。TXA组术后通过引流管注射1 g的TXA进入关节腔并夹闭引流管1 h；空白对照组则注入生理盐水50 ml同样夹闭引流管1 h，结果显示，TXA组术后总失血量、引流量及输血量均较空白对照组低。李大坤等[19]将90例初次行THA的患者分为3组(静脉、局部、对照组)，静脉组术前10 min静脉滴注TXA；局部组TXA 2 g稀释于50 ml生理盐水，在切口缝合后进行关节腔注射，并夹闭引流管2 h；对照组未使用TXA。结果显示，THA围术期局部应用和静脉注射TXA 均能明显降低失血量，局部组和静脉组均可减少术后总失血量、术中失血量及引流量。Soni等[20]比较了静脉给药与局部给药(局部给药直接关节囊缝合前灌注，未放置引流管)两种不同方式，结果发现，局部应用TXA的止血效果相当于静脉3次常规剂量的效果。张法尧等[21]将60例初次行THA的患者分为局部应用TXA组及对照组各30例，结果TXA组创口渗血及淤斑形成2例，对照组5例，对照组创口渗血及瘀斑形成明显高于TXA组。目前，对THA局部用药的研究较少。目前，局部用药是否比静脉用药效果更优越尚未达成共识。局部应用TXA有助于切口的恢复，降低创口渗血及瘀斑的形成，但目前此类研究较少，仍需进一步研究证实。THA术后局部应用TXA是否需要放置引流管及夹闭引流管的时间也存在争议。

2.3 口服TXA在THA术中的有效性 在THA术中口服TXA疗效的研究较少。一项高达3 000例的大样本研究表明，在THA术中，口服TXA(25 mg/kg)与静脉使用TXA(15 mg/kg)比较，术后的输血率更低，两组术后并发症发生概率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且口服TXA可降低患者的经济压力[22]。一项双盲随机对照研究，将53例行全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)的患者随机分为口服TXA组与安慰剂对照组。TXA组于术前2 h口服1 g的TXA 及术后18 h内每6小时口服1次TXA，通过计算术后12 h及24 h的失血量，得出结论：口服TXA组术后失血量较对照组少，差异有统计学意义(P>0.05)，但两组术后并发症的发生情况比较，差异无统计学意义，因此，认为口服TXA是一种安全、有效的给药途径[23]。目前，口服TXA给药还未在临床上得到广泛应用，关于口服TXA的前瞻性大样本随机对照研究也较少，口服TXA的安全性及有效性是否优于目前临床上广泛认同的静脉及局部给药方式，还需要进一步研究，口服TXA的最佳时间点及给药最佳剂量目前也无标准。

2.4 静脉联合局部应用TXA在THA术中的有效性 局部用药后，药物能够更直接、快速地作用于截骨创面；而静脉用药后，药物可通过循环系统全身吸收，从而使药物能够到达某些局部给药无法到达的部位，如关节周围肌肉及脂肪组织等。因此，静脉联合局部给药方式，既能使手术周围组织快速达到足够的血药浓度,发挥抗纤溶作用，也能降低静脉用药的出血风险。静脉联合局部给药的疗效也被国内外许多研究机构证实[24]。岳辰等[25]将731例THA患者分为静脉组、局部组及静脉联合序贯用药组，静脉组切开皮肤前5～10 min，TXA 15～20 mg/kg静脉滴注完毕；局部组在术中3个时间点(1 g用于磨臼时，1 g用于扩髓时，1 g用于关闭切口前)应用共计3 g的TXA；联合用药组分别按静脉TXA组和局部TXA组的方法于术前使用TXA 15 mg/kg，并于术中3个时间点使用TXA。结果显示，静脉局部联合用药组在减少总失血量和引流量方面均优于单纯局部给药组及单纯静脉给药组。鲁超等[26]将423例患者利用RANDA 1.0软件随机分为3组，静滴组切皮前5 min，TXA 15 mg/kg静脉滴注，关闭伤口前继续给予15 mg/kg静脉滴注；局部组TXA 1 g用于关闭切口前关节内浸润，1 g用于深筋膜关闭后通过引流管注入并夹闭引流管；静滴联合局部组联合前两者。通过比较术后总失血量、术后输血率发现，静脉联合局部给药较单纯静脉滴注给药以及局部给药均能够更有效地减少THA围术期的总失血量，降低术后输血率。目前，静脉联合局部序贯用药主要应用于TKA中，但在THA中应用的研究较少，此种序贯给药方式在THA中是否优于单纯给药方式，还需更深入研究。

3 THA安全性的研究

目前，虽然TXA广泛应用于临床，但关于TXA的安全性仍存在争议。其中，争议最大的是应用TXA后是否会增加DVT及PE的发生概率。王兆钺[27]研究发现，人体内的止血、凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解(纤溶)系统处于动态平衡状态，维持血液不断循环流动，而TXA是一类抗纤溶药物，在抑制纤溶亢进的同时势必会破坏这个动态平衡。因此，TXA会增加DVT及PE的发生风险。Nishihara等[28]进行了一项前瞻性随机对照研究，将254例行THA的患者，随机分为TXA组和对照组，每组各127例。TXA组术前TXA 1 g静脉滴注，对照组生理盐水静脉滴注，两组患者术后均只给予物理抗凝(踝泵锻炼、气压治疗等)。术后7 d，TXA组24例(18.9%),对照组12例(9.4%)发生DVT，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组均未发生PE。因此，认为静脉应用THA会增加TXA患者术后DVT的发生风险，但对PE无影响。2013年，Upadhyay等[29]报道了1例因剂量错误(TXA 10 g静脉滴注)而导致髂动脉栓塞的病例。国内也有关于应用TXA后出现DVT的病例报道[30]，但此报道中的3例患者均为癌症晚期，本身即为血栓高危人群。因此，是否因TXA导致的DVT尚存争议。虽然有研究认为TXA会增加DVT的发生风险，但仍有不同结论。研究发现，TXA仅阻止创伤局部的纤溶作用而不影响全身纤溶系统，因此，并不会增加发生静脉血栓的风险[31]。Andersson等[32]通过研究TXA半衰期指出，TXA的半衰期为3 h，而术后发生DVT的高危时期是术后12 h，此时TXA的作用效果已经基本消失。因此，认为TXA不会增加术后发生静脉血栓的风险，且不影响术后抗凝药的使用。一项包含13 262 例TKA或THA患者的大样本研究发现，使用和不用TXA的患者术后30 d内发生DVT及PE的概率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[33]。有学者通过研究测定TKA术后TXA组和对照组患者D-二聚体的变化后认为，TXA不仅不会增加DVT及PE的风险，甚至有可能降低DVT及PE发生的概率[34]。目前，手术过程常常会激活并释放多种炎性介质因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、黏附分子而导致切口甚至全身的炎症反应。如果THA术后出现难以控制的感染，可能会最终导致手术失败。因此，应用TXA后是否对伤口感染产生影响也是当前研究的热点问题。一项关于TXA的研究指出，TXA可以抑制补体C3的激活、炎症因子的释放、单核细胞的活化、炎性细胞的移行及纤维蛋白降解产物(FDP)的分解，从而减轻手术局部的炎症与水肿[35]。但最近有研究关于1 112例THA患者的Meta分析表明，局部应用TXA组(n=566)术后感染的发生概率(3.03%)虽然大于对照组(n=546)感染的发生概率(2.40%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。因此，他们认为TXA对感染无明显影响。TXA是否为THA术后发生DVT及PE的独立危险因素，不同的给药方式发生概率是否相同，以及应用TXA是否对术后感染、伤口愈合以及胃肠道反应有影响等，还需更多的前瞻性的大样本研究予以解决。

4 小结

TXA在THA应用方面还有以下问题尚需要解决和完善。首先，是否要结合患者自身情况选择个体化给药方式，从而达到最优的疗效。其次，对于THA术中应用TXA，虽然较多研究均得出TXA的应用不会增加THA术后DVT、PE的发生风险，但这些研究中，THA术后均联合应用了物理抗凝及低分子肝素等药物抗凝两种方式，在THA术后单纯应用物理抗凝是否同样能够保证患者围术期的安全性，目前的研究较少。最后，TXA与术后感染之间的相关性仍需要多中心大样本的前瞻性随机对照研究予以明确。目前，在THA术中，TXA的给药方式以静脉给药为主，关于这方面的研究也相对较多，但在THA中单纯局部给药以及静脉局部联合给药的研究较少，此两种给药方式在THA中的应用是否会加强TXA的止血效果，及对术后并发症是否有影响还缺乏大样本的临床调查研究；静脉应用TXA重复给药的最佳时间点及多次给药的效果是否优于单次给药仍有待进一步探究。TXA作为临床手术中的一种常用药,尤其在骨科关节置换术中应用更广泛，安全性是极为重要的，虽然TXA的不良反应(如低氧血症、呼吸困难、恶心、呕吐等)较为少见，但是，TXA对人体的其他器官有无不良反应并没有大量的研究，且目前对应用TXA的患者缺乏术后长期的随访。口服TXA比静脉使用有更低的输血风险，也不增加术后并发症的发生风险，但目前这方面的研究较少，仍缺乏前瞻性的大样本随机对照研究来证实，且口服TXA的最佳时间点及给药的最佳剂量目前也无标准。

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湖南省湘西州科技研发资助项目(州财企指[2016]9号)

杨宇翔(1991-)，男，湖南邵阳人

赵 峻，E-mail：zhaojun@sohu.com

2095-5561(2017)03-0152-05 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.03.07

2017-03-10