纳米碳示踪技术在腹腔镜结肠癌根治术中的应用

2017-03-23葛现才周岩冰徐宪辉刘伟静刘青张勤

中国普通外科杂志 2017年4期

葛现才，周岩冰，徐宪辉，刘伟静，刘青，张勤

（1. 青岛大学医学院普通外科，山东青岛 266071；中国人民解放军第四〇一医院 2. 普通外科 3. 麻醉科，山东青岛 266071）

结肠癌占所有恶性肿瘤的10%～15%，其发病率逐年增高，全球居第4位[1]，严重影响人们的生活质量。随着腹腔镜手术技术的日益成熟，微创外科也成为胃肠肿瘤外科领域的主要发展方向[2]，但腹腔镜手术缺乏开腹手术的触觉感[3-4]，对于肿瘤较小、未侵及浆膜层的早期结肠癌，如何术中定位肿瘤并确定合理的切除和清扫范围一直困扰着临床。就如何弥补腹腔镜手术的不足，准确定位肿瘤位置和规范手术切除范围，改善患者的预后，做到微创与精准并重，提高结肠癌个体化治疗的科学性，我院将腹腔镜手术技术和纳米碳（carbon nanoparticles，CNP）淋巴示踪技术相结合，有效的解决了这个临床瓶颈，达到了预期效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择中国人民解放军第四〇一医院普通外科自2013年04月—2016年05月为止收治的结肠癌患中的35例为研究对象，其中男19例，女16例；年龄29～75岁，平均（55.12±18.17）岁；其中肿瘤位于右半结肠11例，横结肠4例，降结肠10例，乙状结肠10例；按形态分型隆起型12例，溃疡型16例，浸润型7例；按TNM分期，其中I期6例，II期14例，III期15例；按肿瘤分化程度，其中高分化13例，中分化12例，低分化、黏液腺癌10例。

纳入标准：⑴ 结肠原发恶性肿瘤；⑵ 既往无恶性肿瘤病史；⑶ 术前未接受新辅助放化疗；⑷ 肿瘤可完整切除；⑸ 符合且同意腹腔手术指证；⑹ 愿意接受纳米炭淋巴示踪；⑺ 有完整的临床及随访资料。排除标准：⑴ 同时性和异时性重复癌患者；⑵ 家族性息肉病性结肠癌、遗传性非息肉病性结肠癌和克隆病、溃疡性结肠炎恶变等疾病；⑶ 心、肺等功能欠佳，无法耐受全麻或既往有腹部手术史，无法行腹腔镜手术；⑷ 需急诊手术的并发症；⑸ 凝血功能障碍者；⑹ 妊娠期患者。

35例患者表现出不同程度的腹部隐痛不适、排便习惯及粪便性状改变、贫血、消瘦、无力及体重减轻等全身和局部症状，术前影像学检查明确肠道占位性病变，并行肠镜取病理明确诊断为结肠癌，且符合入组标准。且研究组患者术前均通过医院伦理委员会认可，并签署知情同意书。将患者采用信封的动态随机分配法分为研究组（15例）和对照组（20例），两组患者的一般临床资料差异无统计学学意义（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者的基本临床资料[n（%）]Table 1 General clinical data of the two groups of patients [n (%)]

1.2 手术方法

两组患者均采取气管插管全身麻醉，选择合适体位，常规消毒、铺单，建立人工气腹，气压维持在12～15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）之间，首先在脐下缘做一1.0 cm Trocar作为观察孔，探查初步腹腔内情况，明确肿瘤位置以及各脏器是否有转移、有无腹腔种植及浆膜层浸润等，然后根据肿瘤所在部位及要实施的手术方式选择合适的部位放置其余Trocar，最后严格遵循外科的无瘤技术和完整结肠系膜切除原则根治性切除相应病变部位及结肠，同时清扫区域淋巴结，最后用吻合器选择在腹腔内或腹腔外重建消化道。研究组中，8例患者术前1 d在我院肠镜下按照内镜黏膜下剥离术（ESD）手术原理在距肿瘤边缘0.5～1.0 cm均匀选4～6个点，在黏膜下层注射纳米碳淋巴示踪剂，每个点注射0.15～0.25 mL；另外7例患者（在外院行肠镜检查，已明确诊断）在手术当天腹腔镜直视下用穿刺针在距肿瘤边缘0.5～1.0 cm处，根据肿瘤大小选择4～6个点进在腹腔镜下行浆膜下层射纳米碳淋巴示踪剂注射，每个点注射0.15～0.25 mL，每个注射点在注射结束均后用干纱布轻压5～10 s，防止示踪剂外渗影响染色效果，整个注射过程在3 min内完成，注射结束静等10 min后再继续进行手术，在手术过程中研究组在遵循全结肠系膜切除的原则的前提下针对黑染组织和异常通路转移的淋巴组织加以清扫（图1）。所有手术均为同一组医生操作完成。

图1 联合纳米碳示踪技术的腹腔镜结肠癌根治术 A：在结肠镜下向肿瘤边缘黏膜下注射纳米碳示踪剂；B：腹腔镜下可见纳米碳在肿瘤部位显影；C：用穿刺针在腹腔镜指示下在肿瘤周围的浆膜层注射纳米碳示踪剂；D：打开肠系膜上静脉血管鞘，开始游离、裸化右半结肠血管；E：结扎、处理后的右半结肠血管；F：在根部高位结扎肠系膜下动脉血管；G：完全腹腔镜下进行消化道重建；H：腹腔外行回肠、横结肠端侧吻合；I：切除标本可见黑染的前哨淋巴结和区域淋巴结Figure 1 Radical laparoscopic colon cancer surgery in combination with carbon nanoparticle tracer technique A: Submucosal injection of carbon nanoparticles around the tumor under colonoscope; B: Presence of carbon nanoparticle staining in the tumor region under laparoscope; C: Subserosal injection of carbon nanoparticles around the tumor with a puncture needle under guidance of laparoscope; D: Opening the vessel sheath superior mesenteric vein and isolating and baring the right colonic vessels; E: The right colonic vessels after ligation and treatment; F: High ligation of the inferior mesenteric artery at the root segment; G: Complete laparoscopic digestive tract reconstruction; H: Extraperitoneal end-to-side anastomosis between the terminal ileum and the transverse colon; I: Black stained sentinel lymph nodes and regional lymph nodes in the resected specimens

1.3 标本处理及观察指标

手术标本采集均由专人进行淋巴结节检取、固定、染色和检测。分别对两组患者手术时间、术中出血量、肛门排气时间、切口长度、进食时间、住院时间、获取淋巴结总数目、各组清扫淋巴结数目、＜5 mm淋巴结数目和阳性淋巴结数目进行记录、整理、统计分析。

1.4 统计学方处理

数据分析采用SPSS 16.0统计软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，符合正态分布的两个独立样本间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术相关指标间的比较

研究组与对照组患者在手术切口总长度、肛门排气时间、术后进食时间、住院时间方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），而研究组的手术时间与术中出血量明显低于对照组（均P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者手术相关指标比较（±s）Table 2 Comparison of the surgical variables between the two groups of patients (±s)

组别 n 手术时间（m i n）出血量（m L）切口总长度（c m）排气时间（d）进食时间（d）住院时间（d）研究组 1 5 1 1 7.4±2 7.3 8 7.9±3 1.1 5.9±0.7 2.4±1.2 3.1±0.6 1 0.0±2.8对照组 2 0 1 3 5.2±2 6.3 1 1 3.7±3 5.8 6.0±0.8 2.7±1.3 3.3±0.7 1 1.5±2.0 t 2.0 9 8 2.1 3 -0.4 6 9 -0.5 8 4 -0.5 0 7 -1.7 4 2 P 0.0 4 6 0.0 3 9 0.6 4 2 0.5 6 3 0.6 1 6 0.0 9 4

2.2 两组治疗效果比较

研究组与对照组比较，除在肠旁组淋巴结获取数目上差异无统计学意义外（P=0.078），研究组的获取淋巴结总数目、中间组和中央组清扫淋巴结数目、＜5 mm淋巴结数目和阳性淋巴结数目均明显高于对照组（均P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者淋巴结清扫数目比较（±s）Table 3 Comparison of the numbers of lymph node dissections between the two groups (±s)

肠旁组中间组中央组研究组 1 5 1 6.9±2.3 8.3±0.8 5.1±1.9 3.5±2.2 8.7±1.6 6.9±3.0对照组 2 0 1 3.5±1.3 7.6±1.4 3.8±1.6 2.1±1.3 7.5±1.2 4.7±1.9 t 5.3 2 0 1.8 2 2 2.2 9 8 2.2 5 6 2.5 3 1 2.5 1 8 P 0.0 0 0 0.0 7 8 0.0 3 0 0.0 3 5 0.0 1 8 0.0 1 9组别 n 淋巴结清扫总数（枚）各组淋巴结清扫数（枚）＜5 m m淋巴结数目（枚）阳性淋巴结数（枚）

3 讨论

近年来结肠癌逐渐呈现出年轻化、发病率、病死率的“三线”升高趋势，2012年仅全美结肠癌新发病例就高达10万余例[5]，在我国在某些城市或地区结肠癌的发病率已经上升至第2或第3位。虽然经过不断研究结肠癌患者的近期疗效虽然有了显著提高，但因我国结肠癌确诊时多数已为晚期以及淋巴结跳跃式转移等原因的存在[6-7]，使其局部复发率、转移率和存活率没有明显的改善，5年总存活率仍然维持在50%～60%[8-9]。

手术治疗是结肠癌最有效的、首选的治疗方法，肿瘤的根治性主要包括足够的手术切缘以及淋巴结清扫范围和数目[10]。结肠癌的扩散方式中淋巴结转移是主要转移途径，淋巴结清扫的数量是影响结肠癌手术预后的独立因素，阳性淋巴结数是决定结肠癌患者术后是否需要接受辅助治疗的主要依据[11-12]。研究[13-16]已证实腹腔镜手术与常规开腹手术相比在淋巴结清扫数目、近期疗效等肿瘤学根治方面具有相同的效果，并在术后胃肠蠕动回复、术后疼痛监测、住院时间、对机体创伤、并发症等方面明显优于常规开腹手术，成为外科治疗结肠癌方法中一种成熟的手术方式，是胃肠肿瘤外科领域发展的主要方向。

但腹腔镜操作缺乏开腹操作手的精细触觉，对于肿瘤瘤体较小、未侵出浆膜层的病变，术中难以准确的判定病变部位和累及范围，且阳性淋巴结大部分直径＜5 mm，导致在手术实际操作过程中不易被发现、清扫不彻底，而盲目的扩大清扫范围，也会相应增加了手术创伤和术后并发症的发生[17]。由于纳米碳淋巴示踪剂材料的特殊性（图2），笔者研究[18]发现将其应用于结肠癌手术中，并根据显影结果调整手术清扫范围，可以在增加结肠癌淋巴结清扫数目的同时减少过度医疗的弊端，基于此本研究采用纳米碳混悬注射液为淋巴示踪剂，在常规行全结肠系膜切除清扫区域淋巴结的同时结合发现的淋巴异常引流通路指导、调整根治术中淋巴结清扫范围。本研究发现研究组和对照组在手术时间、术中出血量、肛门排气时间和住院天数均无明显差异，证实术中使用纳米碳指导淋巴结清扫是安全的，并未给患者带来负损伤；而研究组和对照组相比较，在手术时间、术中出血量、获取淋巴结数目、阳性淋巴结数目、中间组和中央组清扫淋巴结数目以及＜5 mm淋巴结数目均明显超过对照组，实验证实结肠癌术中使用纳米碳作为示踪剂可以在一定程度上弥补了腹腔镜手术触觉不足，有效提高淋巴结清扫数目和淋巴结检出率，提高术后分期的准确性，可以指导患者进行合理的、规范的后续治疗，在一定程度上提高了患者的预后，弥补了传统淋巴示踪技术的污染性、学习曲线长、成本昂贵、稳定性差、黑染不均等缺点[18-22]，这与Wang等[23]所报道的相符。

图2 纳米碳示踪剂的淋巴趋向性原理示意图Figure 2 Principle sketches of the lymphotaxis of carbon nanoparticle tracer

双镜联合技术是将腹腔镜技术和消化内镜技术联合起来取长补短的一种新的微创技术[24-25]。本研究中研究组将双镜技术进一步拓展，将纳米碳示踪技术结合起来，一方面可以帮助术者术中准确定位肿瘤所在位置，标示区域淋巴结转移情况，对肿瘤周围的淋巴通路起到标记和定位的作用，指导手术切除范围，避免了腹腔镜手术缺乏直视手术的手感的不足，有利于医生制定个体化的清扫方式，提高了肿瘤根治性清扫的彻底性和规范性；另一方面可以协助病理科技师在脂肪组织中查找准确、便捷查找淋巴结，避免了病理大切片的步骤繁琐、制作复杂、周期长、费用高等麻烦[26-27]。

微创技术是时代发展的潮流，腹腔镜在结肠癌根治术应用也越来越广泛[16,27-30]，并伴随着科技的进步，3D技术和机器人手术系统也逐渐推广，可以更好的减小创伤、加快恢复，但一样缺乏开腹手术的触觉感[31-33]，而将纳米碳淋巴示踪剂与腹腔镜手术技术相结合，做到了微创与精准并重，在一定程度上弥补了触觉感不足的缺陷，提高了结肠癌个体化治疗的科学性，缩短手术时间，降低手术风险，可以准确肿瘤判定TNM分期，进而充分发挥TNM在癌症抗争中的关键作用[34]；还可以弥补基层医院术者经验不足，术中尽可能清扫转移淋巴结，缩短腹腔镜手术学习曲线时间。同样，本研究同样存在不足，第一，入组患者例数太少，仅能在一定程度上提出相应的观点，但不能充分说明问题，还需要多中心、大样本数据进一步证实；第二，本研究尽对患者的术中的相关指标和术后恢复情况进行了统计学分析，至于复发率、存活率等远期疗效还需要进一步跟踪观察。

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