中医药对气虚血瘀型脑缺血再灌注损伤拮抗机制的研究进展

张 楠，郭 乐，周玉莹，刘淑莹

（长春中医药大学，长春 130117）

中医药对气虚血瘀型脑缺血再灌注损伤拮抗机制的研究进展

张 楠，郭 乐，周玉莹，刘淑莹*

（长春中医药大学，长春 130117）

近年来对气虚血瘀型脑缺血再灌注损伤的拮抗机制进行研究发现，中药复方与针刺等中医药治疗方法能够通过对神经组织的保护并促神经血管再生、抑制细胞凋亡、控制炎症反应等方面发挥了对脑缺血再灌注损伤的拮抗作用。治疗应针对气虚血瘀证型制定益气活血法的治疗原则，以补气生血，平衡阴阳，通利血脉为主要治法。

中药复方；针灸疗法；气虚血瘀；脑缺血再灌注损伤

缺血性脑血管病（ICVD）属中医“脑卒中”范畴，其病机为本虚标实，本虚为气虚或肝肾阴虚，标实为风、痰、瘀等逆扰脑府。气虚血瘀型是脑缺血再灌注的主要证型。现代医学认为，尽快恢复缺血脑组织的血液灌注是治疗本病的目的，但同进也会引起再灌注后的损伤。中医药可有效拮抗脑缺血再灌注造成的损伤，集中体现在发挥益气活血的治疗功效，综述如下。

1 保护神经组织与细胞，促进神经血管再生

脑缺血再灌注损伤首先体现为对神经细胞的损伤。脑部的血供减少或被继发阻断时，相应脑区将出现由于血氧不足而启动糖酵解代偿能量供应的过程，导致脑区代谢的营养物质缺乏，使细胞器受损，加重相关脑区的组织损伤[1-2]；同时自由基增加，血液成份的变化会加剧局部微循环改变。

研究[3-4]发现益气活血法能够降低ET、D-Dimer、TXA2、PGI2、HSP70mRNA的表达，改善微循环，并降低血液黏稠度，整体神经功能的恢复。常丽萍等[5-6]研究发现，益气活血方通心络能够通过促进缺血区微血管新生，增加缺血区血流灌注，促进脑缺血后神经恢复。

黄太权等[7]研究发现，益气活血方药能明显降低NOS的活性，通过降低MDA、NO的含量起到治疗作用；还有研究者发现脑络通可定向地调节激活脑内NOS催化的L-rag-NO通路，抑制诱导酶介导的神经毒而发挥保护作用。研究[8]证实脑络欣通药物对离体培养大鼠神经干细胞（NSC）的生长有促进作和，电针治疗能够保护再灌注损伤大鼠细胞不受毒性氧自由基损伤，增强细胞的抗氧化能力，并能够改善海马区神经细胞形态，上调海马区蛋白表达，促进血管修复与新生[9]。

2 抑制细胞凋亡

Fas/FasL是参与脑缺血后神经元凋亡的重要因素之一，免疫功能异常会导致Fas的高表达，继而使IFNγ、TNF等细胞因子表达增加。研究[10-11]发现基于补气活血治则的中成药及相关方剂能明显抑制Fas、FasL蛋白表达拮抗细胞凋亡，达到治疗脑缺血再灌注损伤的目的。

研究者[12]通过实验研究发现益气活血方剂神经细胞凋亡率显著降低，脑组织中NO显著降低，脑缺血半暗带的eNOS蛋白表达显著增加，iNOS蛋白表达显著减少。

Bcl-2蛋白家族、Caspase家族、Fas基因和p53基因等许多凋亡相关基因以及MAPK信号通路、PI3K/ Akt/GSK-3β信号通路、JAK-STAT信号通路和转录因子NF-κB参与的信号通路等控制神经元细胞存活和死亡控制通路均参与了细胞凋亡过程[13]。研究[14-15]发现脑络欣通可增加bcl-2蛋白表达,bax蛋白表达显著减少；乙酰葛根素可激活PI3-K/Akt信号通路来减少神经细胞凋亡，起到神经保护作用。

3 控制炎症反应

脑缺血再注后产生的大量氧自由基和其他信使能刺激缺血细胞分泌炎症细胞因子和趋化因子，引发白细胞在脑缺血部位聚集浸润；白细胞聚集后又可释放炎性细胞因子和介质，诱导更多的白细胞聚集浸润，加重炎性反应[16]。研究[17]显示，益气活血法具有降低脑缺血再灌注后BBB通透性的作用，其机制可能是通过减少ICAM-1及MMP-2/-9蛋白表达、抑制炎症反应、减轻ECM降解而实现的。

4 结语

中药复方及针刺等中医药治疗方法，可通过增强脑缺血再灌注损伤后脑部的血流供应、改善脑部微循环、调整TXA2 PGI2、NO ET及tPA PAI、减少NO产生等系统的动态平衡等方式来拮抗脑组织神经损伤，同时可以对神经干细胞生长及相关神经营养因子的表达具有促进作用，达到促进脑组织神经血管的再生；抑制细胞凋亡拮抗脑缺血再灌注损伤的机制则主要是体现在对Bcl-2 蛋白家族、Caspase 家族、Fas 基因和p53 基因等许多凋亡相关基因表达的良性调节作用，并且对脑缺血再灌注时，神经元和星形胶质细胞中调节细胞存活和死亡MAPK 信号通路、PI3K/Akt/GSK-3β信号通路、JAK-STAT 信号通路和转录因子 NF-κB参与的信号通路等多种信号转导通路参的良性调节作用；最后则能够抑制IL-1β、IL-6等炎症因子的分泌和表达，减轻炎症反应对脑组织的损伤。

根据中医基础理论，针对气虚血瘀证型应制定益气活血法的治疗原则，以补气生血，平衡阴阳，通利血脉的治疗方法为主，《素问·阴阳应象大论》：“审其阴阳，以别柔刚，阳病治阴，阴病治阳。定其血气，各守其乡，血实宜决之，气虚掣引之”的理论为治疗的依据，因此应该进一步对益气行血的有效药对进行筛选，通过实验确定不同药对之间的配伍效能，为提高疗效奠定基础。

[1]粟秀初，孔繁元，范学文.现代脑血管病学[M]．北京:人民军医出版社, 2003:5．

[2]苏志达，李瑜，李宏建．卒中治疗药物临床前的实验研究[J]．国外医学(脑血管疾病分册), 2000, 8(5) :290-293．

[3]邱乐，王新生，刘擎.益气活血法改善缺血性脑卒中急性期大鼠微循环障碍的机制[J].中国老年学杂志, 2012, 32(11): 2323-2325.

[4]刘抒雯,刘敬霞,刘超,等.扎里奴思方对气虚血瘀型脑缺血再灌注大鼠宏观表征、血液流变学及神经细胞凋亡相关机制的影响[J].中国实验方剂学杂志, 2017, 23(2):144-151.

[5]常丽萍,张秋燕,韩建科等.通心络超微粉对缺血性脑卒中大鼠微血管新生影响的实验研究[J].中国药理学通报, 2012, 28(7):1015-1018.

[6]常丽萍,秦拢,魏聪等.通心络超微粉对脑缺血大鼠微血管的影响[J].中医杂志, 2013, 54(13):1138-1144.

[7]黄太权,易春涛,褚怡雯等.益气活血方对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型的干预作用[J].中国中医急症.2013.22(9):1549-1599.

[8]唐巍,王键,陈业农,等.脑络欣通药物血清对大鼠胚胎神经干细胞生长分化的影响[J].北京中医药大学学报, 2007, 30(1) :36-39.

[9]魏丹.电针对气虚血瘀型脑缺血再灌注大鼠促进血管新生的作用机制[D].天津:天津医科大学.2014.

[10]胡建鹏,李净,郜峦.益气活血方对气虚血瘀证脑缺血再灌注损伤大鼠Fas、FasL蛋白表达的影响[J].安徽中医学院学报, 2004,24(2):35-37.

[11]刘敬霞,李建生,俞维等.星蒌承气汤和补阳还五汤对脑缺血大鼠细胞凋亡Fas/FasL及和Caspase-3调控的影响[J].中国实验方剂学杂志, 2012,18(23):187-191.

[12]李净,王键,胡建鹏,等.益气活血法对气虚血瘀脑缺血再灌注损伤大鼠一氧化氮含量和神经细胞凋亡的影响[J].中国中医基础医学杂志, 2007,13(12):898-900.

[13]姜恩平.蒺藜皂苷对脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制的研究[D].长春:吉林大学, 2010:7-9.

[14]李净,王键.脑络欣通对脑缺血再灌注损伤模型鼠神经细胞凋亡及相关基因的影响[J].中国中医基础医学杂志, 2003, 9(6):33-35.

[15]刘必旺,王坤芳,梁志刚,等.乙酰葛根素对脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的影响及机制研究[J].中国实验方剂学杂志, 2011,17(11):213-216.

[16]JIN R,YANG G,LI G.Infl ammatory mechanisms in ische-mic stroke:role of infl ammatory cells[J].J Leukoc Bio, 2010,87 (5) :779-789.

[17]李净,周慧生,何玲,等.益气活血法对气虚血瘀脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障通透性及ICAM-1、MMP-9 /-2的影响[J].中国中医基础医学杂志, 2012,18(5):510-512.

Antagonistic mechanism of traditional Chinese medicine on cerebral ischem ia reperfusion injury of qi defi ciency and blood stasis type

ZHANG Nan, GUO Le, ZHOU Yuying, LIU Shuying*
( Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China)

Antagonistic mechanism of cerebral ischem ia-reperfusion injury of qi defi ciency and blood stasis type in recent years was reviewed. It was found that traditional Chinese medicine compound and acupuncture plays an antagonistic role in cerebral ischem ia-reperfusion injury through protecting nerve tissue and promoting neurovascular regeneration, inhibiting cell apoptosis, controlling infl ammatory reaction. The principle of treatment is to invigorate qi and activate blood according to the characteristics of qi defi ciency and blood stasis syndrome.The main treatment is the balance of yin and yang, tonifying qi and blood and promoting blood circulation.

Chinese medicine compound; acupuncture therapy; qi defi ciency and blood stasis; cerebral ischemia reperfusion injury

R743.31

A

2095-6258（2017）03-0505-03

2016-12-13）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.03.055

吉林省卫生计生青年科研课题（2014Q048）。

张 楠（1983 -），女，博士研究生,主要从事中药有效成分研究。

*通信作者：刘淑莹，女,博士研究生导师，电话-(0431)86045155，电子信箱-syliu@ciac.ac.cn

基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目（012062003010-B211）；国家中医药管理局“国医大师徐景藩学术经验传承研究室”建设项目（国中医药人教发[2010]59号）。

作者简介：胡玉翠（1993 -），女，硕士研究生，主要从事中医内科脾胃病学研究。

*通信作者：周晓波，女，硕士研究生导师，电子信箱- zhouxb369@126.com