无创呼吸机联合运动训练对COPD-OSAS重叠综合征患者血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度的影响

黄洁，李承红，石奕，陈实，张洪波

（江汉大学附属医院呼吸内科1、检验科2，湖北 武汉 430025）

无创呼吸机联合运动训练对COPD-OSAS重叠综合征患者血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度的影响

黄洁1，李承红1，石奕1，陈实1，张洪波2

（江汉大学附属医院呼吸内科1、检验科2，湖北 武汉 430025）

目的 观察无创呼吸机联合运动训练对慢性阻塞性肺疾病(COPD)-阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)重叠综合征(OS)患者血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度(IMT)的影响。方法以2014年1月至2016年1月本院收治的OS患者58例为研究对象，以同期收治的单纯COPD患者72例以及单纯OSAS患者60例为对照。采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定各组患者的血清内皮素-1(ET-1)、血清一氧化氮(NO)浓度，彩超检测OS患者IMT。对OS患者采用无创呼吸机联合运动训练，比较各组间及OS患者治疗前后的ET-1、NO浓度、IMT水平的变化及其与各指标的相关性。结果OS组患者的ET-1水平明显高于OSAS组和COPD组，NO水平明显低于OSAS组和COPD组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而OSAS组和COPD组比较差异无统计学意义(P＜0.05)；不同AHI的OS患者中ET-1水平比较，三组差异均有统计学意义(P＜0.05)，重度组高于中度组，中度组高于轻度组，差异有统计学意义(P＜0.05)；NO水平比较，三组均有明显差异，重度组低于中度组，中度组低于轻度组，差异有统计学意义(P＜0.05)；OS组患者治疗后的ET-1、IMT水平均明显低于治疗前，NO水平明显升高，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结论OS患者存在更严重的内皮功能紊乱且颈动脉内膜厚度明显增厚，较单纯COPD、OSAS患者ET-1、IMT水平明显升高，NO水平下降，且与疾病严重程度相关。OS患者经无创呼吸机联合运动训练治疗，内皮功能紊乱可改善，并减少心脑血管发病风险。

重叠综合征；血管内皮功能；内皮素-1；一氧化氮；颈内膜中层厚度

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指在睡眠状态中上气道塌陷阻塞导致睡眠中断，反复发生呼吸暂停和(或)低通气，造成间歇低氧、二氧化碳潴留，从而使患者出现打鼾、白天嗜睡、反应迟钝等症状，长期甚至会引起心脑血管、内分泌、神经等多系统异常[1-3]。OSAS与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)同时存在于一个患者称为COPD-OSAS重叠综合征(overlap syndrome，OS)。流行病学报告显示OSAS发病率在30～70岁人群中男性为10%～17%，女性为5%～9%[4]，而两种疾病同时罹患的发生率较高，约10%的OSAS患者合并COPD，30%～40%的COPD患者同时合并OSAS，且随着COPD严重程度，发病率更高[5]。OS患者较单纯的OSAS、COPD患者有更严重的低氧血症、呼吸衰竭，易引发肺动脉高压、心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病等。近年更多研究深入关注OS疾病，本研究旨在探讨应用无创呼吸机联合运动训练对OS患者的血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2014年1月至2016年1月院呼吸内科收治的OS患者58例(OS组)为研究对象，OS组患者中男性45例，女性13例；平均年龄(54.25±7.12)岁；睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)5～15次/h者28例、＞15～30次/h者20例、＞30次/h者10例。选取同期收治的单纯COPD患者72例(COPD组)和单纯OSAS患者60例(OSAS组)为对照。COPD组患者中男性53例，女性19例，平均年龄(55.90±7.18)岁。OSAS组患者中男性44例，女性16例，平均年龄(55.64±8.06)岁。三组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①COPD诊断符合2013年中华医学会制定的《慢性阻塞性肺病诊治指南》诊断标准[6]；②OSAS诊断符合2011年中华医学会制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》诊断标准[7]，其中睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)5～15次/h为轻度、＞15～30次/h为中度、＞30次/h为重度；③OS诊断须同时符合COPD和OSAS诊断标准；④患者能配合完成肺功能检查。

1.3 排除标准 ①患者近3个月内使用过激素治疗；②合并其他肺部疾病如支气管哮喘、支气管扩张症、肺纤维化、肺结核和胸腔积液等；③合并心肌病、心力衰竭、急慢性肾病、高血压、肝脏病和代谢性疾病者。本临床研究的各程序已经医院伦理委员会审查批准。

1.4 方法

1.4.1 PSG监测 所有研究对象均在我科接受每晚至少7 h的多导睡眠监测(PSG)(型号：邦德安百N7000型睡眠监测系统)，监测内容包括口鼻气流、血氧饱和度、胸腹运动、鼾声、脑电图、眼电图、肌电图等。检测当天禁服咖啡因、酒精、镇静剂、催眠药等。

1.4.2 ET-1、NO测定 患者清晨7:00～9:00空腹抽取肘静脉5 mL，分离并提取血清，由检验科采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清ET-1、NO浓度，所用仪器试剂为Siemens ADVIA-2400全自动生化分析仪及配套试剂。

1.4.3 颈动脉内膜中层厚度(IMT)测定 采用彩色多普勒超声仪(型号：美国西门子医疗系统公司ACUSON X300 PREMIUM EDITION)。测定患者颈动脉窦近端1 cm颈总动脉段、颈总动脉分叉部及其远端1 cm颈内动脉段后壁处，左右各三点，各测量3次，取平均值为IMT。所有超声检查有我院B超室高年资医师完成。

1.4.4 运动训练方法 按照COPD防治研究协作组推荐的一套呼吸体操训练方案[8]，并进行改良调整。方法：(1)呼吸功能训练：包括有效咳嗽，腹式呼吸，缩唇呼吸等,每个动作重复3次，每次15 min。(2)呼吸体操：如患者病情允许，可在以上呼吸功能训练的基础上增加一些体操活动，如①上肢肌力训练：抬高手臂使肘部尽量伸直上举运动，直到有牵拉感；②胸部活动：面向门道，双手抬高并肩放在门道两边，双脚远离，身体尽量前倾，以患者能耐受为限；③下肢膝关节：坐在椅上，抬高一侧下肢，膝部尽量伸直，并保持高度5 s，然后重复另一侧；④下肢肌肉牵拉：坐在床上，尽量前倾身体，逐渐伸直膝部，感觉大腿后有牵拉感为止；⑤下蹲：背部沿墙，身体尽量下蹲，直到保持大腿平行地面，然后逐渐上升保持自立。呼吸体操动作，每项1～2 min，共约10 min，2次/d。整个过程以不至于出现呼吸困难为宜。每周3～5次，每次训练持续30～50 min。

1.5 观察指标 比较三组患者的ET-1、NO水平；OS组患者治疗前后(BiPAP无创呼吸机联合运动训练治疗3个月)的ET-1、NO水平以及IMT。

1.6 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量以均数±标准差(±s)表示。计量资料如符合正态分布，两组比较采用t检验，如三组及以上比较采用F检验，如不符合正态分布或方差不齐采用非参数检验，取双侧检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者的ET-1、NO水平比较 三组患者的血浆ET-1、NO水平比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，其中OS组高于OSAS组和COPD组(P＜0.05)，而OSAS组和COPD组比较差异无统计学意义，见表1。

表1 三组患者的ET-1、NO水平比较(±s)

表1 三组患者的ET-1、NO水平比较(±s)

注：与COPD组比较，aP＜0.05；与OSAS组比较，bP＜0.05。

组别 例数ET-1(ng/L)NO(μmol/L) COPD组OSAS组OS组F值P值72 60 58 50.56±10.82a49.91±11.85b82.31±15.76ab10.223＜0.05 98.81±18.90a102.53±16.10b63.18±15.40ab13.543＜0.05

2.2 不同AHI的OS患者的ET-1、NO水平比较 ET-1水平比较，三组均有明显差异，重度组高于中度组，中度组高于轻度组，差异有统计学意义(P＜0.05)；NO水平比较，三组均有明显差异，重度组低于中度组，中度组低于轻度组，差异有统计学意义(P＜0.05)；见表2。

表2 不同AHI的OS患者ET-1、NO水平比较(±s)

表2 不同AHI的OS患者ET-1、NO水平比较(±s)

注：与轻度组比较，aP＜0.05；与重度组者比较，bP＜0.05。

组别轻度组中度组重度组F值P值例数28 20 10 ET-1(ng/L) 69.34±21.16a78.90±40.42b98.13±32.70ab6.385＜0.05 NO(μmol/L) 80.70±14.21a75.43±19.20b48.21±22.31ab18.384＜0.05

2.3 OS患者治疗前后的ET-1、NO、IMT水平比较 OS患者治疗后ET-1、IMT水平均明显低于治疗前，NO水平明显升高，其差异均具有统计学意义(P＜0.01)，见表3。

表3 OS患者治疗前后的ET-1、NO、IMT水平比较(±s)

表3 OS患者治疗前后的ET-1、NO、IMT水平比较(±s)

时间治疗前治疗后t值P值例数58 58 ET-1(ng/L) 82.31±15.76 56.35±18.61 8.107＜0.01 NO(μmol/L) 63.18±15.40 92.28±13.15 -10.94＜0.01 IMT(mm) 1.31±0.18 1.02±0.05 11.82＜0.01

3 讨 论

OS患者在睡眠状态中反复发作低氧血症和二氧化碳潴留，可频繁发生心律失常，增加肺动脉高压、肺源性心脏病的易感性。有研究发现OSAS患者肺动脉高压的发病率为13.6%，但在OS患者可达80.0%[9]，而内皮细胞功能异常是该病发生发展的关键[10]。在本研究中，我们探讨COPD-OSAS重叠综合征患者血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度的变化。血管内皮细胞不仅具有机械屏障作用、代谢活性，且能分泌ET-1和NO，分别是体内最强的内源性缩血管和舒血管物质。ET-1与NO可能构成一对具有拮抗作用的血管物质，是协调血管张力的关键，其水平变化可以反映了内皮细胞损伤的程度，尤其在心血管疾病方面[11]。本研究中发现OS组较OSAS组和COPD组的ET-1水平明显升高，NO明显下降，提示OS患者的缩血管和舒血管物质失衡，有更严重的血管内皮功能紊乱。以AHI评估OS患者严重程度的亚组分析发现，重度组患者ET-1水平均高于轻度组患者和中度组患者，NO水平明显低于其他两组。中度组患者ET-1均高于轻度组患者(P＜0.05)，NO水平明显低于轻度组。也进一步表明，ET-1水平与疾病严重程度正相关，而NO水平则负相关。具体机制分析，ET-1直接参与了OS疾病进展过程，是内源性的致病因子，可能与夜间反复的低氧血症相关，并导致血管内皮损害和功能的进行性加重。

颈动脉IMT是早期反映动脉粥样硬化的无创性指标[12]，目前被公认为是心血管病重要危险因素之一，能预测心血管事件发生[13]。本研究中OS患者IMT明显增厚，也提示随着内皮功能损害严重程度的增加，血管结构的异常变化，血管壁肥厚、重塑、斑块形成加速了动脉硬化的发生。

BiPAP呼吸机采用双水平气道正压支持通气，对于OS患者可以更有效克服气道阻力，防止细气管的气道陷闭改善通气，帮助肺泡内CO2有效排除，从而提高PaO2，降低PaCO2，更利于OS患者病理生理特征,有很好的依从性[14]。运动训练可提高运动能力、行走距离和耐力，改善呼吸肌收缩功能，控制体重，增强免疫功能及身体素质，明显改善OS患者症状[15]。在本研究中，笔者对OS患者进行3个月的BiPAP无创呼吸机联合运动训练，发现治疗后ET-1、IMT水平均明显低于治疗前，NO水平明显升高，也提示通过治疗患者的内皮功能紊乱可改善，并减少心脑血管发病风险。

综上所述，OS患者存在严重的血管内皮功能紊乱，血管的舒缩功能失调，如果积极采取无创呼吸机治疗联合运动训练可以有效改善血管内皮功能，降低心脑血管事件的发生，值得临床推广。

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Effect of noninvasive ventilator combined with exercise training on vascular endothelial function and carotid artery intima media thickness in patients with COPD-OSAS overlap syndrome.

HUANG Jie1,LI Cheng-hong1,SHI Yi1,CHEN Shi1,ZHANG Hong-bo2.Department of Respiratory1,Department of Clinical Laboratory2,the Affiliated Hospital of Jiang Han University,Wuhan 430025,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of noninvasive ventilator combined with exercise training on vascular endothelial function and carotid artery intima-media thickness(IMT)in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea syndrome(COPD-OSAS)overlap syndrome(OS).MethodsA total of 58 patients with OS(OS group),who admitted to our hospital from January 2014 to January 2016,were selected as the research objects,while 72 patients with COPD(COPD group)and 60 patients with OSAS(OSAS group)during the same period were chosen as the controls.Endothelin-1(ET-1)and serum nitric oxide(NO)were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA),and the IMT in patients with OS was detected by Doppler ultrasound.The patients with OS were treated with non-invasive mechanical ventilation combined with exercise training,and the changes of ET-1, NO and IMT level and the correlation of these indexes were compared between the groups before and after treatment.ResultsThe level of ET-1 in the OS group was significantly higher than that in the OSAS group and COPD group(P＜0.05),and NO level in the OS group was significantly lower than that of the other two groups(P＜0.05),with no significant difference between OSAS group and COPD group(P＞0.05).There were significant differences in ET-1 level among the different apnea-hypopnea-index(AHI)patients with OS(P＜0.05),and ET-1 level increased significantly with the degree of AHI increased(P＜0.05).The levels of NO were significantly different between the three groups,which was significantly lower in the severe group than the moderate group,and in the moderate group than the mild group(P＜0.05).The levels of ET-1 and IMT in patients with OS were significantly lower than those before treatment,and the level of NO was significantly increased(P＜0.01).ConclusionCompared with COPD and OSAS patients,OS patients have more severe endothelial dysfunction and thickened carotid intima-media thickness,significantly increased ET-1 and IMT levels,and decreased NO levels,which are correlated with the severity of the disease.

Overlap syndrome(OS);Vascular endothelial function;Endothelin-1(ET-1);Nitric oxide(NO); Carotid arterial intima-media thickness

R442.8

A

1003-6350（2017）04-0537-04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.006

2016-09-27)

湖北省武汉市卫生计生委医疗卫生科研项目（编号：WX15D57）

李承红。E-mail：15827636399@163.com