细胞自噬在细胞衰老及衰老相关性疾病中的作用

李 渊，周 玥，何颖红，丁继超，王慧杰，杨勇琴，赵文珍

(大理大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，大理大学云南省细胞生物学重点实验室，云南 大理 671000)

细胞自噬在细胞衰老及衰老相关性疾病中的作用

李 渊，周 玥*，何颖红，丁继超，王慧杰，杨勇琴，赵文珍

(大理大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，大理大学云南省细胞生物学重点实验室，云南 大理 671000)

细胞自噬是指自噬溶酶体对受损的细胞器或蛋白进行包裹和降解，以起到清除“杂质”的作用。细胞的衰老是指细胞趋向死亡的不可逆过程。近年来，医学界在对人体衰老的机制进行研究方面已经取得丰硕的成果，尤其在衰老机制的分子层面已经形成很多有力的学说。自“细胞自噬”一词被提出以来，人们对细胞自噬与细胞衰老之间关联性的研究日益增多，并取得了很多有价值的实验成果。本文主要探讨细胞自噬与细胞衰老及衰老相关性疾病的关联性，以期为衰老相关性疾病的治疗开拓新的思路。

细胞自噬；细胞衰老；衰老相关性疾病

衰老是指随着人年龄的增大，其生理功能（如肌肉的协调能力、神经的反应性、记忆力等）逐渐下降的过程。近年来，随着临床上对细胞自噬学说的深入探索，研究人员发现细胞自噬与细胞衰老之间有着密切的关系。本文对细胞自噬与细胞衰老及衰老相关性疾病之间的关系进行多方面的阐述，以期为临床和科研工作者进行相关的研究提供新的思路和方向。

1 细胞衰老

细胞衰老是指细胞在生命的进程中，随着机体的不断老化而出现的功能紊乱和分化增殖能力下降的过程。近年来，随着端粒-端粒酶假说的提出、抗衰老和衰老相关基因的发现及表观遗传学对细胞衰老的深入研究，人们对细胞衰老有了新的认识。但是，引起细胞衰老的原因和机制很复杂，单纯解释细胞衰老具有局限性。只有将关于细胞衰老原因和机制的理论不断加以完善和整合，才能更全面地解释关于细胞衰老的一系列问题。

2 细胞自噬

细胞自噬是指自噬小泡将人体内受损或功能不全的细胞器和蛋白质进行吞噬、包裹及降解，从而保证细胞能量代谢和新旧细胞器更迭的顺利进行，维持细胞形态正常和功能稳定的一种生理过程。研究发现，在人体发生某些应激情况(如饥饿、缺血等)时，就会通过细胞自噬功能调控生物大分子的合成，维持细胞的稳定性。细胞自噬受到诸多因素的调控，如细胞所在环境的稳定性、细胞的发育状况及功能等。

3 细胞自噬与细胞衰老的交互作用

近年来，随着对细胞自噬研究的不断深入，越来越多的实验证明细胞自噬与人体细胞衰老之间存在密切的关系且会相互影响。

3.1 人体细胞自噬功能的下降可促进细胞衰老的发生

有实验表明，将小鼠体内的ATG 7基因剔除后可以抑制细胞自噬，使大量的造血干细胞和祖细胞被消耗，进而会加速其衰老。在发生线粒体自噬系统缺陷后，可因造成大量自由基堆积而加速细胞的衰老[1]。通过处理SiRNA去除自噬基因ATG5后，H-RasV12诱导的人成纤维细胞与正常细胞相比其自噬的水平会下降，且细胞衰老的表现更明显[2]。敲除自噬ATG基因会引起各种细胞衰老相关特异性沉淀物的明显增加[3]。这些实验均证实，抑制细胞自噬会加速机体的衰老。

3.2 人体细胞在发生衰老的同时，其自噬的功能也会下降

有实验表明，与年轻人相比，老年人体内诸多自噬基因的表达会减弱或消失[4]。心肌细胞衰老的小鼠，其细胞自噬的功能会下降[5-6]。在衰老的机体内，造血系统和其他系统中的mTOR通路被激活，细胞自噬被抑制[7]。年老的小鼠其骨髓间充质干细胞的自噬功能较年轻的小鼠明显降低。这些实验均证实，细胞自噬的功能会随着细胞的衰老而下降。

3.3 人体细胞自噬功能的适度上调或活化可延缓细胞衰老的发生

有实验表明，受到地塞米松作用的小鼠其软骨细胞的自噬功能若被激活，即可对其细胞衰老起到代偿性的保护作用[8]。亚精胺可以诱导细胞自噬，从而可延缓细胞衰老。在进行有氧运动训练的前提下，衰老小鼠心肌细胞的自噬功能若被活化，可改善其心肌细胞衰老的征象[9]。雷帕霉素靶蛋白可通过抑制mTOR信号通路来激活细胞自噬功能，进而可延长人的寿命[10]。适度的细胞自噬可以稳定血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能，促进新血管的生成，延缓细胞衰老的发生[11]。细胞自噬可诱导造血干细胞进入静息状态，从而延缓细胞衰老[12]。在多种不同的线虫模型中，发生细胞自噬可通过激活长寿突变体、长寿信号通路延长线虫的寿命[13]。发生适度的细胞自噬可以延缓细胞衰老，但发生过度的细胞自噬不仅不能保护机体，还会吞噬降解很多功能健全的细胞器或蛋白，加速细胞衰老。因此，我们必须动态地认识细胞自噬的功能，更清晰地了解细胞自噬与细胞衰老之间的关系。

4 细胞自噬在衰老相关性疾病中的作用

近年来，越来越多的疾病被发现与衰老机制息息相关，因此被称为衰老相关性疾病。衰老相关性疾病分为进行性衰老相关性疾病和退行性衰老相关性疾病。进行性衰老相关性疾病主要指肿瘤。退行性衰老相关性疾病包括糖尿病、阿尔兹海默病、帕金森综合征、动脉粥样硬化、骨质疏松等。诸多实验已经表明，细胞自噬在肿瘤的发生发展中可起到“双刃剑”的作用。它既可以在一定程度上延缓肿瘤的进展，抑制肿瘤的发生，又可以在肿瘤晚期促进肿瘤细胞的增殖。退行性衰老相关性疾病的类型较多。但各类退行性衰老相关性疾病与细胞自噬的关系基本一致。这种关系是：发生适度的细胞自噬有助于延缓退行性衰老相关性疾病的进展。敲除小鼠体内特定组织的自噬基因将导致衰老相关性疾病，如神经退行性疾病、糖尿病等[14]。有学者认为，通过激活细胞自噬机制可延缓老年人记忆力的衰退，延缓衰老相关性疾病的进程[15]。针对恒河猴的研究中发现，通过限制动物热量的摄入来激活其细胞自噬的功能，可明显降低其衰老相关性疾病的发生率[16]。可见，发生适度的细胞自噬是衰老相关性疾病的保护机制之一。

5 总结与展望

研究发现，激活细胞自噬的功能可有效抑制人体衰老的进程。这一理论为抗衰老药物的研发提供了新的思路。同时，控制细胞自噬的功能还可延缓肿瘤的发生和其他衰老相关性疾病的进展。这为临床上治疗肿瘤和其他衰老相关性疾病提供了新的切入点。目前，对于细胞自噬的认识和研究仍处于探索阶段。大多数细胞自噬与衰老关联性的实验仍停留在动物模型中。另一方面，过度的细胞自噬会加速人体的衰老和衰老相关性疾病的进程。细胞自噬在肿瘤发生发展的过程中呈动态的变化现象。在如何利用细胞自噬这个靶点治疗肿瘤和衰老相关性疾病方面，我们仍需进行更深入的研究与探索。

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Q255

A

2095-7629-（2017）10-0039-02

国家自然科学基金(81660731,81202785)；2016年度云南省教育厅科学研究基金资助性项目（2016YJS118）

*通讯作者：周玥，博士，教授，硕士生导师